Miastenia gravis (MG) adalah penyakit autoimun di mana autoantibodi terhadap reseptor asetilkolin (AChR) yang berada di membran pascasinaps pada sambungan neuromuskular menghancurkan AChR melalui jalur yang dimediasi komplemen. Jika antibodi anti-AChR negatif, antibodi anti-MuSK (reseptor tirosin kinase spesifik otot) mungkin terlibat.
MG diklasifikasikan menjadi tipe okular (ocular myasthenia gravis; OMG) yang hanya melibatkan gejala mata, dan tipe generalisata (generalized MG; GMG) yang disertai gejala ekstremitas dan bulbar. Pada tipe okular, perlu selalu diwaspadai kemungkinan transisi ke tipe generalisata.
OMG adalah subtipe MG di mana kelemahan otot terbatas pada otot ekstraokular, levator palpebra superior, dan orbikularis okuli 1). OMG dapat meniru berbagai jenis strabismus komitan atau inkomitan, paralisis saraf okulomotor, paralisis tatap, dan oftalmoplegia internuklear, sehingga disebut sebagai “peniru ulung” (great masquerader) 1).
Jika onset terjadi pada usia 5 tahun atau lebih muda, seringkali merupakan tipe generalisata laten yang awalnya hanya menunjukkan gejala otot ekstraokular, dengan ptosis, gangguan gerakan bola mata, dan deviasi posisi mata sebagai gejala awal.
Tipe okular terbatas pada otot ekstraokular dan kelopak mata, tanpa gangguan menelan atau otot pernapasan. Tipe generalisata disertai gejala ekstremitas dan bulbar (disfagia, disartria, dispnea). Karena 50–80% tipe okular berubah menjadi tipe generalisata dalam 2 tahun setelah onset, evaluasi sistemik secara teratur diperlukan.
Temuan Kelopak Mata
Ptosis: Sering berkembang dari unilateral menjadi bilateral.
Tanda Cogan: Saat kembali ke posisi lurus setelah melihat ke bawah, kelopak mata atas sesaat naik berlebihan lalu turun perlahan. Sensitivitas 75%, spesifisitas 99%2).
Peek sign: Saat menutup mata, sklera terlihat karena kelemahan otot orbikularis okuli1).
Retraksi kelopak mata kontralateral akibat hukum Hering: Saat kelopak yang ptosis diangkat dengan tangan, ptosis pada sisi kontralateral menjadi jelas1).
Temuan Otot Ekstraokular
Diplopia: Otot ekstraokular yang paling sering terganggu adalah rektus medialis, diikuti rektus superior1).
Pseudo-okulomotor palsy: Bermanifestasi sebagai deviasi vertikal. Pupil biasanya normal (membedakan dari kelumpuhan saraf III)1).
Pseudosindrom MLF: Muncul sebagai gangguan adduksi.
Abnormalitas sakadik: Campuran sakadik besar dengan kecepatan rendah dan sakadik kecil dengan kecepatan tinggi (adaptasi SSP) 1).
Komorbiditas oftalmopati tiroid: Sekitar 15% pasien MG memiliki oftalmopati tiroid. Pembesaran otot ekstraokular pada MRI menunjukkan oftalmopati tiroid. Pada MG, pembesaran otot ekstraokular tidak pernah terjadi (poin diferensial penting).
Ya. Ptosis pada MG sering dimulai pada satu mata dan kemudian menjadi bilateral. Fluktuasi diurnal (memburuk di sore hari) sangat mencurigakan. Tanda tarikan kelopak Cogan (spesifisitas 99%) dan tes kompres es dapat membantu diagnosis.
MG adalah penyakit autoimun di mana autoantibodi terhadap membran pascasinaps di sambungan neuromuskular mengganggu transmisi neuromuskular.
Epidemiologi:
Tingkat positif berdasarkan antibodi:
Kelainan timus: Sekitar 50–70% pasien ditemukan timoma atau hiperplasia timus. Timoma ditemukan pada 10–15% kasus 1).
Alasan otot ekstraokular terganggu secara selektif1):
Pada tahun 2014, Japanese Society of Neurology menetapkan kriteria diagnosis dalam pedoman praktik klinis.
Sensitivitas dan spesifisitas masing-masing tes diagnostik ditunjukkan di bawah ini.
| Metode Pemeriksaan | Sensitivitas | Spesifisitas | Keterangan |
|---|---|---|---|
| Tanda Cogan | 75% | 99% | Spesifisitas tertinggi |
| Tes kompres es (ptosis) | 80–94% | 97% | Sederhana, tanpa efek samping |
| Tes kompres es (diplopia) | 74–77% | 92–99% | Positif jika deviasi posisi mata membaik ≥50% |
| Tes penutupan paksa kelopak mata | 94% | 91% | — |
| Tes edrofonium (OMG) | 86% | Tinggi | Perlu sedia atropin |
| RNS (stimulasi saraf berulang) | 33% (OMG) | Tinggi | Sekitar 80% pada tipe umum |
| SFEMG (Elektromiografi Serat Otot Tunggal) | 85–100% | Tinggi | Sensitivitas tertinggi pada penyakit NMJ |
| Antibodi anti-AChR | 40–77% (OMG) | Tinggi | Standar emas |
Tes edrofonium (Tensilon), kelelahan otot miastenik (fenomena waning), dan elektromiografi provokatif digunakan. Tes tidur dan tes beban pandangan ke atas berguna sebagai metode diagnostik untuk menangkap variabilitas gejala.
Tempelkan kompres dingin langsung pada kelopak mata atas yang tertutup selama 2 menit. Tes positif jika ptosis membaik 2 mm atau lebih. Tes ini tidak memiliki efek samping, mudah dilakukan, dengan sensitivitas 80–94% dan spesifisitas 97%. Berguna sebagai alternatif jika tes edrofonium sulit dilakukan. Lebih dari 2 menit dapat menyebabkan hasil negatif palsu, sehingga manajemen waktu sangat penting.
Konfirmasi timoma (atau pembesaran timus) dengan CT. Jika ditemukan, prioritas adalah timektomi diperluas. Tipe generalisata ditangani oleh neurolog, sedangkan tipe okular oleh dokter mata.
Piridostigmin bromida (Mestinon®) dimulai dengan 2 tablet sehari dalam 2 dosis terbagi (pagi dan siang, dengan jarak minimal 4 jam), dan dapat ditingkatkan hingga maksimal 4 tablet per hari. Efek sampingnya adalah diare dan nyeri perut (efek muskarinik). Jika tidak dapat ditoleransi, beralih ke steroid. Obat ini bersifat simtomatik, bukan kuratif. Jika dapat dihentikan dalam waktu lebih dari 6 bulan, prognosisnya paling ringan dan baik.
Pada OMG, efektivitas piridostigmin hanya sekitar 50%, dengan respons ptosis lebih baik daripada diplopia 1). Pada kelompok yang hanya menggunakan piridostigmin tanpa steroid, 36% berkembang menjadi GMG dalam 2 tahun 4).
Anak-anak: Piridostigmin bromida (Mestinon) tetes mata, Mytelase oral digunakan.
Ditambahkan jika Mestinon® oral sulit atau efeknya tidak mencukupi sendiri. Ada tiga cara penggunaan steroid:
Selama penggunaan steroid oral, perlu dilakukan pengukuran kepadatan tulang dan penggunaan obat pencegahan osteoporosis (alendronat natrium hidrat Bonaron® 35 mg, diminum seminggu sekali setelah bangun pagi).
Steroid menunjukkan respons baik pada 66–85% kasus OMG5). Tingkat konversi ke tipe umum berkurang dari 36–83% tanpa steroid menjadi 7–17% dengan steroid5)6).
Terapi steroid pada anak: Untuk menghindari eksaserbasi awal dan efek samping, sering dipilih regimen dosis rendah pemeliharaan jangka panjang. Terapi pulsed steroid juga memiliki indikasi pada anak.
Ditambahkan jika respons steroid tidak adekuat, sulit penghentian steroid, atau efek samping berat. Dimulai dengan 2 mg sekali sehari setelah makan malam, dan kadar takrolimus dalam darah, toleransi glukosa, serta fungsi ginjal dipantau secara berkala. Jika kadar dalam darah ≤5 ng/mL dan fungsi ginjal normal, dosis ditingkatkan menjadi 3 mg/hari, dan steroid diturunkan secara bertahap dengan kecepatan setara prednison 5 mg setiap 1–3 bulan hingga dihentikan. Takrolimus adalah satu-satunya obat imunosupresan yang memiliki indikasi asuransi untuk miastenia gravis.
Obat imunosupresan lainnya:
Jika terdapat timoma, timektomi diperluas diprioritaskan. Dilaporkan perbaikan klinis 70–80%, remisi lengkap sekitar 35%1)13). Antibodi tidak menjadi negatif setelah operasi, tetapi penurunan titer antibodi setengahnya berkontribusi pada perbaikan gejala.
Pada anak-anak, timektomi dipertimbangkan pada kasus resisten steroid atau tipe generalisata dengan hipertrofi timus pada usia ≥10 tahun.
Dipertimbangkan jika gejala telah stabil dengan terapi medis. Operasi strabismus dan operasi palpebra dipertimbangkan setelah stabil selama minimal 6 bulan1). Teknik operasi ptosis mengikuti ptosis kongenital. Untuk strabismus paralitik, reseksi otot antagonis merupakan pilihan pertama.
Sebagai terapi simtomatik, kacamata prisma dan penutup untuk manajemen diplopia, serta kacamata penopang untuk ptosis berat juga efektif1).
Prognosis: The rate of progression from ocular myasthenia to generalized myasthenia in treated patients is less than 10%, so it is very important to treat ocular myasthenia properly.
Mestinon is a symptomatic treatment, not a curative one. The best outcome is when symptoms are controlled over six months or more and the medication can be stopped. Do not discontinue on your own; taper off under the guidance of your primary physician. It is often combined with steroids or tacrolimus to stabilize symptoms.
Pada transmisi neuromuskular normal, impuls saraf menyebabkan masuknya Ca²⁺ ke ujung prasinaps, yang memicu pelepasan asetilkolin (ACh) dari vesikel sinaps melalui eksositosis. ACh berikatan dengan AChR di membran pascasinaps, menyebabkan depolarisasi dan kontraksi otot.
Tiga mekanisme yang disebabkan oleh antibodi anti-AChR (IgG1)1):
Mekanisme antibodi anti-MuSK (IgG4)12): Tidak mengaktifkan komplemen. Antibodi ini mengganggu transmisi neuromuskular dengan menghambat sinyal pembentukan kluster AChR yang dimediasi MuSK.
Mekanisme antibodi anti-LRP412): LRP4 berfungsi sebagai reseptor agrin. Antibodi anti-LRP4 menghambat pembentukan kluster AChR dan interaksi dengan agrin, sehingga mengganggu transmisi neuromuskular.
Alasan mengapa otot ekstraokular secara selektif terganggu1):
Sekitar 50–70% kasus menunjukkan timoma atau hiperplasia timus, dan disregulasi imun timus dianggap berperan penting dalam patogenesis MG. Diketahui bahwa peningkatan titer antibodi anti-AChR sering terlihat sebelum transisi ke bentuk umum, sehingga pemeriksaan antibodi serial sangat penting.
Eculizumab adalah antibodi monoklonal anti-C5 (penghambat komplemen) yang disetujui untuk GMG dengan antibodi anti-AChR positif 10). Ravulizumab adalah antibodi anti-C5 kerja panjang yang telah menunjukkan efektivitas dan keamanan pada GMG dalam uji CHAMPION MG 11). Keduanya belum menjalani uji klinis pada OMG saat ini.
Efgartigimod adalah fragmen Fc IgG1 manusia (penghambat FcRn) yang telah menunjukkan efektivitas pada GMG dalam uji ADAPT 9). Obat ini menurunkan autoantibodi patogenik dengan menghambat daur ulang IgG. Keistimewaannya adalah dapat digunakan tanpa memandang status antibodi.
Antibodi monoklonal anti-CD20 yang menjanjikan untuk MG refrakter (terutama kasus dengan antibodi anti-MuSK positif). Perbaikan juga telah dilaporkan dalam tinjauan MG dengan antibodi negatif 12).
Antibodi anti-AChR positif (67% bertransisi), timoma (10–15%), dan SFEMG positif (77% bertransisi) telah dilaporkan sebagai faktor prediktor risiko 2). Studi berbasis populasi melaporkan 55% bertransisi, dengan 50% dalam 1 tahun, 72% dalam 2 tahun, dan 94% dalam 5 tahun 3).
Live CBA (uji berbasis sel hidup) berpotensi mendeteksi antibodi anti-AChR pada hingga 65% pasien dengan RIPA negatif12), sehingga diharapkan dapat meningkatkan akurasi diagnosis di masa depan. Saat ini, penggunaannya terbatas hanya di fasilitas khusus.
