A miastenia gravis (MG) é uma doença autoimune na qual autoanticorpos contra o receptor de acetilcolina (AChR) na membrana pós-sináptica da junção neuromuscular destroem o AChR de forma mediada pelo complemento. Quando o anticorpo anti-AChR é negativo, o anticorpo anti-MuSK (quinase específica do receptor muscular) pode estar envolvido.
Classifica-se em miastenia gravis ocular (OMG), que cursa apenas com sintomas oculares, e miastenia gravis generalizada (GMG), que envolve sintomas nos membros e bulbares. Na forma ocular, é necessário estar sempre atento à possibilidade de progressão para a forma generalizada.
A OMG é um subtipo de MG no qual a fraqueza muscular se limita aos músculos extraoculares, levantador da pálpebra superior e orbicular do olho1). Pode imitar qualquer estrabismo comitante ou incomitante, paralisia do nervo oculomotor, paralisia do olhar e oftalmoplegia internuclear, sendo chamada de “grande simuladora” (great masquerader)1).
Quando o início ocorre antes dos 5 anos de idade, acredita-se que muitos casos sejam de forma generalizada latente, na qual inicialmente apenas os sintomas dos músculos extraoculares se manifestam, sendo a ptose palpebral, distúrbios da motilidade ocular e desvios oculares os sintomas iniciais.
QQual a diferença entre a forma ocular e a generalizada?
A
Na forma ocular, os sintomas se limitam aos músculos extraoculares e pálpebras, sem comprometimento da deglutição ou músculos respiratórios. A forma generalizada envolve sintomas nos membros e bulbares (disfagia, disartria, dispneia). Como 50 a 80% dos casos oculares evoluem para a forma generalizada dentro de 2 anos do início, é necessária avaliação sistêmica regular.
Ptose palpebral: sintoma inicial mais comum em pacientes com MG. Geralmente começa em um olho e depois se torna bilateral 1).
Diplopia: pode se apresentar como pseudoparalisia do nervo troclear (estrabismo vertical) ou pseudossíndrome de MLF (deficiência de adução). A presença de ptose palpebral leve pode ser uma pista diagnóstica.
Variação diurna: melhora ao acordar e piora ao longo do dia.
Variação de um dia para o outro: os sintomas variam conforme o dia.
Fadiga fácil: piora com movimentos repetitivos e melhora com o repouso, um padrão característico.
Características em crianças: frequentemente descobertas por postura compensatória da cabeça.
Ptose palpebral: Frequentemente progride de unilateral para bilateral.
Sinal de Cogan de contração palpebral: Ao retornar ao olhar frontal após olhar para baixo, a pálpebra superior sobe excessivamente por um momento e depois desce lentamente. Sensibilidade 75%, especificidade 99%2).
Sinal de Peek: Durante o fechamento palpebral, a esclera fica exposta devido à paralisia do músculo orbicular1).
Retração palpebral contralateral pela lei de Hering: Ao levantar manualmente a pálpebra ptótica, a ptose da pálpebra contralateral se torna evidente1).
Achados dos músculos extraoculares
Diplopia: O músculo extraocular mais frequentemente afetado é o reto medial, seguido pelo reto superior1).
Pseudoparalisia do nervo oculomotor: Apresenta-se como estrabismo vertical. A pupila geralmente é normal (ponto de diferenciação da paralisia do III nervo craniano)1).
Síndrome de MLF falsa: manifesta-se como distúrbio de adução.
Anormalidade da sacada: sacadas grandes de baixa velocidade e sacadas pequenas de alta velocidade coexistem (adaptação do SNC)1).
Associação com oftalmopatia tireoidiana: cerca de 15% dos pacientes com MG apresentam oftalmopatia tireoidiana associada. A hipertrofia dos músculos extraoculares na RM sugere oftalmopatia tireoidiana. Na MG, a hipertrofia dos músculos extraoculares nunca é observada (ponto importante de diferenciação).
QSe a ptose palpebral ocorrer em apenas um olho, existe a possibilidade de miastenia gravis?
A
Sim. A ptose palpebral na MG geralmente começa unilateralmente e torna-se bilateral posteriormente. Se houver flutuação diurna (piora à tarde), suspeita-se fortemente. O sinal de Cogan (especificidade de 99%) e o teste do gelo auxiliam no diagnóstico.
Teste de Tensilon (teste com edrofônio): Administrar 10 mg de cloreto de edrofônio (Antilrex®) por via intravenosa em doses de 2,5 mg cada. Adultos: até 10 mg IV; crianças: 0,10 mg/kg. O efeito aparece em 30 a 60 segundos e desaparece em 5 a 10 minutos1). Efeitos colaterais incluem efeitos muscarínicos (lacrimejamento, salivação, dor abdominal) e, graves, bradicardia e broncoespasmo. É necessário ter atropina disponível1). Como há falsos positivos e falsos negativos, apenas uma melhora dramática é considerada positiva.
Teste da bolsa de gelo: Aplicar uma bolsa de gelo diretamente sobre a pálpebra superior fechada por 2 minutos. O teste é positivo se houver melhora da ptose em 2 mm ou mais. O mecanismo é a redução da atividade da AChE pelo frio, aumentando a disponibilidade de ACh1). Se o tempo exceder 2 minutos, a temperatura das fibras musculares cai abaixo de 22°C, causando falsos negativos1). É um teste simples, sem efeitos colaterais.
Teste de sobrecarga do olhar para cima: Solicitar que o paciente olhe para cima por 1 minuto e observar piora da ptose ou diplopia.
Teste do sono: Verificar melhora dos sintomas após 30 minutos de repouso com os olhos fechados.
Teste da neostigmina: Administrar 1,5 mg por via intramuscular, com pico em 30 minutos. Tem duração mais longa que o edrofônio, sendo adequado para exames detalhados da motilidade ocular1).
Anticorpo anti-AChR: Positivo em 85% dos casos de miastenia generalizada, mas em menos de 50% dos casos da forma ocular, sendo frequente a negatividade.
Anticorpo anti-MuSK: Frequentemente positivo em pacientes com anti-AChR negativo, presente em 5 a 10% dos casos generalizados. A positividade na forma ocular é desconhecida.
Live CBA (ensaio baseado em células vivas): Detecta anticorpos anti-AChR em até 65% dos pacientes com RIPA negativo12).
RNS (estimulação nervosa repetitiva): Estimulação a 2-3 Hz, com decremento da CMAP ≥10% na 4ª-5ª onda considerado positivo. Na OMG pura, sensibilidade de apenas 33%1).
SFEMG (eletromiografia de fibra única): Teste mais sensível para doenças da JNM. Sensibilidade de 85-100% na OMG usando músculo frontal e orbicular do olho1)8).
TC de tórax: Verifica a presença de timoma (ou aumento do timo). Hiperplasia tímica em 70%, timoma em 10-15%1).
São utilizados o teste com edrofônio (Tensilon), a fatigabilidade dos sintomas miastênicos (fenômeno de waning) e a eletromiografia evocada. Como métodos diagnósticos complementares para capturar a variabilidade dos sintomas, o teste do sono e o teste de sustentação do olhar para cima são úteis.
Aplicar uma compressa fria diretamente sobre a pálpebra superior fechada por 2 minutos. O teste é positivo se houver melhora da ptose em 2 mm ou mais. É um teste simples, sem efeitos colaterais, com sensibilidade de 80-94% e especificidade de 97%. Útil como alternativa quando o teste de edrofônio é difícil de realizar. Exceder 2 minutos pode causar falsos negativos, portanto o controle do tempo é importante.
Confirmar timoma (ou aumento do timo) por TC. Se houver associação, priorizar a timectomia ampliada. O tratamento da forma generalizada é feito pelo neurologista, e da forma ocular pelo oftalmologista.
Etapa 2: Primeira linha — Anticolinesterásico (piridostigmina)
O brometo de piridostigmina (Mestinon®) é iniciado com 2 comprimidos ao dia, divididos em duas doses (manhã e almoço, com intervalo de pelo menos 4 horas), podendo ser aumentado até 4 comprimidos/dia. Os efeitos colaterais são diarreia e dor abdominal (ação muscarínica). Se não for possível tomar por via oral, mudar para corticosteroide. É um tratamento sintomático, não curativo. Se for possível descontinuar ao longo de seis meses ou mais, o prognóstico é mais leve e favorável.
Na miastenia gravis ocular (OMG), a eficácia da piridostigmina é de apenas cerca de 50%, sendo a resposta melhor para ptose do que para diplopia1). Em pacientes tratados apenas com piridostigmina, sem corticosteroide, 36% desenvolveram miastenia gravis generalizada (GMG) em até 2 anos 4).
Crianças: Utiliza-se colírio de piridostigmina (Mestinon) e maitelase oral.
Adicionado quando a administração oral de Mestinon® é difícil ou insuficiente isoladamente. Existem três métodos de uso de corticosteroides:
Terapia de pulso com corticosteroides
Administração em dias alternados de altas doses de corticosteroides
Método de aumento gradual de baixas doses orais de corticosteroides (iniciar com prednisolona 20 mg/dia e aumentar gradualmente para 1 mg/kg/dia ao longo de várias semanas, manter por 6 a 12 semanas e depois reduzir lentamente1))
Durante o uso oral de corticosteroides, é necessária a medição da densidade óssea e o uso concomitante de medicamentos para prevenção da osteoporose (alendronato de sódio, Bonaron® 35 mg, uma vez por semana, pela manhã ao acordar).
Os corticosteroides mostram boa resposta em 66 a 85% dos casos de OMG5). Reduzem a taxa de transição para a forma generalizada de 36 a 83% (sem corticosteroides) para 7 a 17% (com corticosteroides)5)6).
Terapia com esteroides em crianças: Para evitar exacerbação inicial e efeitos colaterais, geralmente é escolhida a administração de manutenção em baixa dose por longo prazo. A pulsoterapia com esteroides também é indicada em crianças.
Adicionado quando a resposta aos esteroides é insuficiente, difícil de retirar ou com efeitos colaterais intensos. Iniciar com 2 mg uma vez ao dia após o jantar, medindo regularmente a concentração sanguínea de tacrolimo, tolerância à glicose e função renal. Se a concentração sanguínea for ≤5 ng/mL e a função renal normal, aumentar para 3 mg/dia e reduzir gradualmente os esteroides a cada 1-3 meses em incrementos de 5 mg equivalentes de prednisona até a suspensão. O tacrolimo é o único imunossupressor com cobertura de seguro para miastenia gravis.
Outros imunossupressores:
Azatioprina: Efeito poupador de esteroides quando combinada com esteroides. A resposta clínica isolada é retardada em mais de 6 meses7). Eficaz em casos de timoma.
Ciclosporina A: 5 mg/kg/dia divididos em 2-3 doses. Terceira escolha.
Micofenolato de mofetila (MMF): 1000-1500 mg duas vezes ao dia. A resposta clínica aparece 2 meses após o início.
Plasmaférese: 5 sessões em 5 a 10 dias. Usada para manejo de curto prazo de crise ou exacerbação aguda.
IVIg (Imunoglobulina intravenosa em altas doses): Acelera catabolismo de IgG, suprime produção de anticorpos, inibe complemento. Usada no manejo pré-operatório e em crises.
Quando há timoma associado, a timectomia alargada é prioritária. Melhora clínica relatada em 70-80% dos casos, remissão completa em cerca de 35%1)13). Após a cirurgia, os anticorpos não se tornam negativos, mas a redução pela metade dos títulos de anticorpos leva à melhora dos sintomas.
Em crianças, é considerada em casos refratários a esteroides ou em formas generalizadas com hipertrofia tímica em maiores de 10 anos.
Considerada quando os sintomas se estabilizam com tratamento clínico. Cirurgia de estrabismo e cirurgia palpebral são consideradas após estabilidade de pelo menos 6 meses1). A técnica cirúrgica para ptose palpebral segue a da ptose congênita. Para estrabismo paralítico, a primeira escolha é o recuo do músculo antagonista.
Como tratamento sintomático, óculos prismáticos e oclusão para diplopia, e óculos com suporte para ptose grave também são eficazes1).
Prognóstico: A taxa de transição da forma ocular para a forma generalizada no grupo tratado é inferior a 10%, sendo extremamente importante tratar adequadamente a forma ocular.
QQuando o Mestinon pode ser suspenso?
A
O Mestinon é um tratamento sintomático, não curativo. O melhor curso é quando os sintomas são controlados ao longo de seis meses ou mais e o medicamento pode ser retirado. Não suspenda por conta própria; reduza gradualmente em consulta com o médico assistente. Frequentemente, é combinado com corticosteroides ou tacrolimus para estabilizar os sintomas.
Na transmissão neuromuscular normal, o impulso nervoso causa influxo de Ca²⁺ no terminal pré-sináptico, levando à liberação de acetilcolina (ACh) das vesículas sinápticas por exocitose. A ACh se liga aos receptores de ACh (AChR) na membrana pós-sináptica, causando despolarização e contração muscular.
Três mecanismos dos anticorpos anti-AChR (IgG1)1):
Bloqueio do receptor: inibição competitiva do sítio de ligação da ACh
Lesão da membrana mediada pelo complemento: destruição da membrana pós-sináptica pela ativação da cascata do complemento
Modulação antigênica do receptor: internalização e degradação aumentadas por cross-linking
Mecanismo dos anticorpos anti-MuSK (IgG4)12):
Não ativam o complemento. Prejudicam a transmissão neuromuscular ao inibir o sinal de formação de aglomerados de AChR mediado por MuSK.
Mecanismo dos anticorpos anti-LRP412):
LRP4 funciona como receptor para agrina. Os anticorpos anti-LRP4 inibem a formação de aglomerados de AChR e a interação com agrina, prejudicando a transmissão neuromuscular.
Razão pela qual os músculos extraoculares são seletivamente afetados1):
As fibras twitch (de contração rápida) fadigam facilmente com disparos de alta frequência
As fibras tônicas (de contração lenta) têm poucos AChR e são vulneráveis à perda de receptores
Alótipos musculares intrínsecos (expressão diferencial de genes relacionados à resposta imune)
Cerca de 50-70% dos pacientes apresentam timoma ou hiperplasia tímica, e acredita-se que a desregulação imunológica do timo esteja profundamente envolvida no desenvolvimento da MG. Sabe-se que ocorre um aumento dos níveis de anticorpos anti-AChR antes da transição para a forma generalizada, sendo importante a realização de testes de anticorpos ao longo do tempo.
7. Pesquisas recentes e perspectivas futuras (relatos em fase de pesquisa)
Eculizumabe é um anticorpo monoclonal anti-C5 (inibidor do complemento) aprovado para GMG com anticorpos anti-AChR positivos10). Ravulizumabe é um anticorpo anti-C5 de ação prolongada, com eficácia e segurança confirmadas para GMG no estudo CHAMPION MG11). Nenhum dos dois foi testado em ensaios clínicos para OMG até o momento.
Efgartigimode é um fragmento Fc de IgG1 humana (inibidor de FcRn) que demonstrou eficácia para GMG no estudo ADAPT9). Ele reduz os autoanticorpos patogênicos ao inibir a reciclagem de IgG. Uma característica é que pode ser usado independentemente do status de anticorpos.
Anticorpo monoclonal anti-CD20, promissor para MG refratária (especialmente casos com anticorpos anti-MuSK positivos). Revisões de MG com anticorpos negativos também relataram melhora12).
Anticorpos anti-AChR positivos (67% de transição), timoma associado (10-15%) e SFEMG positivo (77% de transição) são relatados como fatores preditivos de risco2). Estudos populacionais relatam que 55% fazem a transição, com 50% em 1 ano, 72% em 2 anos e 94% em 5 anos3).
O Live CBA (ensaio baseado em células vivas) pode detectar anticorpos anti-AChR em até 65% dos pacientes com RIPA negativo12), o que promete melhorar a precisão diagnóstica no futuro. Atualmente, há a limitação de ser realizável apenas em centros especializados.
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