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신경안과

안근형 중증근무력증

중증 근무력증(MG)은 신경근 접합부의 시냅스 후막에 존재하는 아세틸콜린 수용체(AChR)에 대한 자가항체가 보체 매개로 AChR을 파괴하는 자가면역 질환입니다. 항AChR 항체가 음성인 경우, 항MuSK 항체(근육 특이적 수용체 티로신 키나제)가 관여할 수 있습니다.

MG는 안구 증상만으로 경과하는 **안근형(OMG)**과 사지 및 구음 연하 증상을 동반하는 **전신형(GMG)**으로 분류됩니다. 안근형에서는 항상 전신형으로의 전환을 경계해야 합니다.

OMG는 MG의 아형으로, 근력 약화가 외안근, 눈꺼풀 올림근, 눈둘레근에 국한됩니다1). 모든 공동성 또는 비공동성 사시, 동안신경 마비, 주시 마비, 핵간 안근 마비를 모방할 수 있어 ‘위대한 가장(great masquerader)‘이라고 불립니다1).

5세 이하에서 발병한 경우, 전신형이면서도 초기에는 외안근 증상만 나타나는 ‘잠재성 전신형’이 많다고 알려져 있으며, 눈꺼풀 처짐, 안구 운동 장애, 안위 이상 등이 초발 증상이 됩니다.

Q 안근형과 전신형 중증근무력증은 어떻게 다른가요?
A

안근형 중증근무력증은 외안근과 눈꺼풀에 증상이 국한되며, 연하·호흡근은 침범되지 않습니다. 전신형은 사지 및 구음 증상(연하곤란, 구음장애, 호흡곤란)을 동반합니다. 안근형의 50~80%가 발병 2년 이내에 전신형으로 이행되므로 정기적인 전신 평가가 필요합니다.

  • 눈꺼풀처짐: MG 환자에서 가장 흔한 초발 증상입니다. 한쪽 눈에서 시작되어 나중에 양안성이 되는 경우가 많습니다1).
  • 복시: 가성 활차신경마비(상하사시)나 가성 MLF 증후군(내전 장애)으로 발현합니다. 경미한 눈꺼풀처짐을 동반하는 경우가 진단의 단서가 됩니다.
  • 일중 변동: 기상 시에 가장 좋고, 시간이 지남에 따라 악화됩니다.
  • 일간 변동: 날짜에 따라 증상이 변동합니다.
  • 쉽게 피로해짐: 운동을 반복하면 악화되고 휴식으로 회복되는 특징적인 패턴을 보입니다.
  • 소아의 특징: 보상 두위로 발견되는 경우가 많습니다.

눈꺼풀 소견

눈꺼풀처짐: 편측성에서 양측성으로 진행되는 경우가 많습니다.

코건 눈꺼풀 당김 징후: 아래를 본 후 정면으로 돌아오면 위눈꺼풀이 순간적으로 과도하게 올라갔다가 드리프트 다운됩니다. 민감도 75%, 특이도 99%2).

Peek 징후: 눈을 감을 때 안륜근 마비로 공막이 노출됩니다1).

헤링 법칙에 의한 반대측 눈꺼풀 후퇴: 처진 쪽을 손으로 들어 올리면 반대쪽 눈꺼풀 처짐이 드러납니다1).

외안근 소견

복시: 가장 흔히 침범되는 외안근은 내직근이며, 다음으로 상직근입니다1).

가성 동안신경 마비: 수직 사시로 발현합니다. 동공은 일반적으로 정상입니다(제3뇌신경 마비와의 감별)1).

가성 MLF 증후군: 내전 장애로 발현합니다.

단속운동 이상: 저속도의 큰 단속운동과 고속도의 작은 단속운동이 혼재합니다(CNS 적응)1).

갑상선 안병증 동반: MG 환자의 약 15%에서 갑상선 안병증이 동반됩니다. MRI에서 외안근 비대가 있으면 갑상선 안병증을 시사합니다. MG에서는 외안근 비대가 절대 나타나지 않습니다(중요한 감별).

Q 눈꺼풀 처짐이 한쪽 눈에만 있는 경우, 중증 근무력증의 가능성이 있습니까?
A

있습니다. MG의 눈꺼풀 처짐은 한쪽 눈에서 시작되어 나중에 양안성이 되는 경우가 많습니다. 일중 변동(저녁에 악화)이 있으면 강력히 의심합니다. 코건 눈꺼풀 떨림 징후(특이도 99%)와 아이스팩 검사가 진단에 도움이 됩니다.

MG는 신경근 접합부의 시냅스 후막에 대한 자가항체가 신경근 전달을 손상시키는 자가면역 질환입니다.

역학:

  • 유병률: 인구 10만 명당 5명
  • 연간 발생률: 100만 명당 910예, 유병률: 100만 명당 150250예2)
  • 발병 연령 피크: 10세 이하 소아와 30~50대의 이봉성 분포
  • 전신형은 여성에게 많지만, 순수 안근형은 40세 이상 남성에게 많은 경향이 있습니다1)
  • 발병 연령: 여성 평균 28세, 남성 평균 42세1)

항체별 양성률:

  • 항AChR 항체: 전신형 8099%, 안근형 4077%1)
  • 항MuSK 항체: 항AChR 음성 예에서 양성을 보이는 경우가 많으며, 전신형의 5~10%에서 양성

흉선 이상: 약 5070%에서 흉선종 또는 흉선 과형성이 나타납니다. 흉선종은 1015%에서 동반됩니다1).

외안근이 선택적으로 손상되는 이유1):

  • twitch 섬유는 고빈도 시냅스 발화를 하여 피로하기 쉽습니다
  • tonic 섬유는 AChR 수가 적어 수용체 소실에 취약합니다
  • 외안근은 고유의 근육 알로타입을 가지며 면역 반응 관련 유전자 발현이 다릅니다

2014년 일본 신경학회에서 진료 가이드라인의 진단 기준을 제시했습니다.

각 진단 검사의 민감도와 특이도는 다음과 같습니다.

검사법민감도특이도비고
코건 징후75%99%특이도가 가장 높음
아이스팩 검사 (눈꺼풀처짐)80~94%97%간편, 부작용 없음
아이스팩 검사 (복시)74~77%92~99%안위 편차 50% 이상 개선 시 양성
강제 눈감김 검사94%91%
에드로포늄 검사 (OMG)86%높음아트로핀 비치 필요
RNS (반복 신경 자극)33% (OMG)높음전신형 약 80%
SFEMG (단일근섬유근전도)85~100%높음NMJ 질환에서 가장 민감함
항AChR 항체40~77% (OMG)높음표준 검사
  • 텐실론 검사 (에드로포늄 검사) : 항ChE 약물인 에드로포늄 염화물(Antirex®) 10mg을 2.5mg씩 증량하여 정맥 주사합니다. 성인 10mg 이하 IV, 소아 0.10mg/kg. 3060초 내에 효과가 나타나고 510분 동안 지속됩니다1). 부작용으로 무스카린 유사 작용(눈물, 타액 분비, 복통)이 있으며, 심각한 부작용으로 서맥 및 기관지 경련이 있습니다. 아트로핀을 준비해야 합니다1). 위양성 및 위음성이 있으므로 극적인 개선만 양성으로 판단합니다.
  • 아이스팩 검사 : 냉찜질 팩을 눈을 감은 윗눈꺼풀에 2분간 직접 댑니다. 안검하수가 2mm 이상 개선되면 양성입니다. 냉각은 AChE 활성을 감소시켜 이용 가능한 ACh을 증가시킵니다1). 2분을 초과하면 근섬유 온도가 22°C 이하로 떨어져 위음성의 원인이 됩니다1). 부작용이 없고 간편하게 시행할 수 있습니다.
  • 상방 주시 부하 검사 : 1분간 상방을 주시하게 하여 안검하수복시의 악화를 관찰합니다.
  • 수면 검사 : 30분간 눈을 감고 휴식한 후 증상 개선을 확인합니다.
  • 네오스티그민 검사 : 근육 주사 1.5mg, 최고 효과 30분. 에드로포늄보다 지속 시간이 길어 상세한 안구 운동 검사에 적합합니다1).

항체 검사 및 신경생리학적 검사

섹션 제목: “항체 검사 및 신경생리학적 검사”
  • 항AChR 항체 : 전신형 중증 근무력증에서 85% 양성, 안근형에서는 양성률 50% 이하로 항체 음성 예가 많습니다.
  • 항-MuSK 항체: 항-AChR 음성 환자에서 종종 양성을 보이며, 전신형 중증근무력증의 5~10%에서 양성입니다. 안근형에서의 양성률은 알려져 있지 않습니다.
  • Live CBA (살아있는 세포 기반 분석): RIPA 음성 환자의 최대 65%에서 항-AChR 항체 검출이 가능합니다12).
  • RNS (반복 신경 자극 검사): 23Hz로 자극하여 45번째 파형에서 CMAP 진폭이 10% 이상 감소하면 양성입니다. 순수 안근형 중증근무력증에서는 민감도가 33%에 불과합니다1).
  • SFEMG (단일 근섬유 근전도): 신경근 접합부 질환에서 가장 민감도가 높은 검사입니다. 전두근과 안륜근을 사용할 때 안근형 중증근무력증의 민감도는 85~100%입니다1)8).
  • 흉부 CT: 흉선종(또는 흉선 비대)의 유무를 확인합니다. 흉선 과형성 70%, 흉선종 10~15%1).

에드로포늄(텐실론) 검사, 근무력 증상의 쉽게 피로해지는 현상(약화 현상), 유발 근전도 등이 사용됩니다. 증상의 변동성을 보완하는 진단법으로 수면 검사와 위쪽 주시 부하 검사가 유용합니다.

  • 선천성 안검하수 (일중 변동 없음)
  • 동안신경 마비 (동공 이상, 일중 변동 없음)
  • 호르너 증후군 (경도 안검하수 + 축동 + 무한증)
  • 갑상선 안병증 (MRI에서 외안근 비대)
  • 람베르트-이튼 근무력 증후군 (하지 근위부 근력 약화 우세)
  • 선천성 근무력 증후군 (항체 음성, 유전성, 면역억제 요법 적응증 아님)
  • 만성 진행성 외안근 마비 (CPEO)
  • 신생아 일과성 중증근무력증 (산모가 MG인 경우)
Q 아이스팩 검사는 어떻게 시행하나요?
A

냉찜질 팩을 감은 눈의 위눈꺼풀에 직접 2분간 댑니다. 안검하수가 2mm 이상 개선되면 양성입니다. 부작용이 없고 간편하며 민감도 80~94%, 특이도 97%를 보입니다. 에드로포늄 검사가 어려운 경우 대안으로 유용합니다. 2분을 초과하면 위음성의 원인이 되므로 시간 관리가 중요합니다.

CT로 흉선종(또는 흉선 비대)을 확인하고, 동반되면 확대 흉선 절제술을 우선합니다. 전신형은 신경과, 안근형은 안과에서 치료합니다.

2단계: 1차 선택 — 항콜린에스테라제 약물 (피리도스티그민)

섹션 제목: “2단계: 1차 선택 — 항콜린에스테라제 약물 (피리도스티그민)”

피리도스티그민 브로마이드 (메스티논®)는 1일 2정을 2회 분할 (아침, 심, 4시간 이상 간격을 두고 복용)으로 시작하여 최대 4정/일까지 증량 가능합니다. 부작용은 설사, 복통 (무스카린 유사 작용)이며, 경구 복용이 불가능하면 스테로이드로 전환합니다. 대증 요법이며 근치 요법은 아닙니다. 6개월 이상에 걸쳐 중단할 수 있으면 가장 경증이며 좋은 경과를 보입니다.

OMG에서 피리도스티그민의 유효율은 약 50%에 불과하며, 안검하수복시보다 반응이 좋습니다1). 피리도스티그민만 사용하고 스테로이드를 사용하지 않은 군에서는 36%가 2년 이내에 GMG를 발병했습니다4).

소아: 피리도스티그민 브로마이드 (메스티논) 안액, 마이텔라제 경구가 사용됩니다.

메스티논® 경구 복용이 어렵거나 단독으로 효과가 불충분한 경우 추가합니다. 스테로이드 사용법에는 다음 세 가지가 있습니다:

  • 스테로이드 펄스 요법
  • 스테로이드 고용량 격일 1회 투여법
  • 소량 경구 스테로이드 증법 (프레드니솔론 20mg/일로 시작하여 수주에 걸쳐 1mg/kg/일로 증량, 6-12주 유지 후 서서히 감량1))

스테로이드 경구 복용 중에는 골밀도 측정과 골다공증 예방약(알렌드론산나트륨수화물 보나론® 35mg, 주 1회 아침 기상 후 복용) 병용이 필요하다.

스테로이드는 OMG에서 66-85%에 양호한 반응을 보인다5). 전신형 전환율을 스테로이드 없이 36-83%에서 스테로이드 사용 시 7-17%로 감소시킨다5)6).

소아 스테로이드 요법: 초기 악화 및 부작용 회피를 위해 소량 장기 유지 투여법이 자주 선택된다. 스테로이드 펄스 요법도 소아에 적응이 있다.

4단계: 면역억제제 — 타크로리무스(프로그라프®)

섹션 제목: “4단계: 면역억제제 — 타크로리무스(프로그라프®)”

스테로이드 효과 불충분, 감량 곤란, 부작용이 심한 경우 추가한다. 1일 1회 저녁 식후 2mg부터 시작하여 타크로리무스 혈중 농도, 내당능, 신기능을 정기적으로 측정한다. 혈중 농도 5ng/mL 이하이고 신기능이 정상이면 3mg/일로 증량하고, 1-3개월마다 스테로이드를 프레드니손 환산 5mg 속도로 감 및 중단한다. 타크로리무스는 중증 근무력증에 유일하게 보험 적용이 있는 면역억제제이다.

기타 면역억제제:

  • 아자티오프린: 스테로이드 병용 시 스테로이드 절약 효과가 있다. 단독 임상 반응은 6개월 이상 지연된다7). 흉선종 증례에서 효과가 있다.
  • 사이클로스포린 A: 5mg/kg/일을 2-3회 분할 투여. 3차 선택.
  • 마이코페놀산 모페틸(MMF): 1000-1500mg 1일 2회. 임상 반응은 투여 2개월 후에 나타난다.
  • 혈장 교환: 5회를 5-10일 동안 시행. 위기나 급성 악화의 단기 관리에 사용한다.
  • IVIg(면역글로불린 대량 정주): IgG 이화 촉진, 항체 생성 억제, 보체 억제. 수술 전 관리 및 위기에 사용한다.

흉선종 합병 시 확대 흉선 절제술을 우선한다. 임상 호전 70-80%, 완전 관해 약 35%가 보고되었다1)13). 수술 후에도 항체가 음성이 되지는 않지만, 항체가 반감으로 증상 개선에 이어진다.

소아에서는 스테로이드 저항성 또는 10세 이상 전신형에서 흉선 비대가 있는 경우 흉선 절제술을 고려합니다.

내과적 치료로 증상이 고정되었다고 판단될 때 수술을 고려합니다. 6개월 이상 안정된 후 사시 수술 및 안검 수술을 고려합니다1). 안검하수의 수술법은 선천성 안검하수에 준합니다. 마비성 사시에 대해서는 길항근 후전을 일차 선택으로 합니다.

대증 요법으로 프리즘 안경 또는 가림을 통한 복시 관리, 클러치 안경을 통한 중증 안검하수 관리도 효과적입니다1).

예후: 치료군에서 안근형에서 전신형으로의 전환율은 10% 미만이며, 안근형을 제대로 치료하는 것이 매우 중요합니다.

Q 메스티논은 언제 중단할 수 있나요?
A

메스티논은 대증 요법이며 근치 요법이 아닙니다. 6개월 이상에 걸쳐 증상이 조절되어 중단할 수 있다면 가장 좋은 경과입니다. 자의로 중단하지 말고 주치의와 상의하여 차 감량합니다. 스테로이드나 타크로리무스와 병용하여 증상의 안정화를 도모하는 경우가 많습니다.

6. 병태생리학·상세한 발병 기전

섹션 제목: “6. 병태생리학·상세한 발병 기전”

정상적인 신경근 전달에서는 신경 자극이 시냅스 전 말단으로 Ca²⁺ 유입을 일으켜 시냅스 소포에서 아세틸콜린(ACh)이 개방 분비로 방출됩니다. ACh는 시냅스 후막의 AChR에 결합하여 탈분극 및 근수축을 일으킵니다.

항AChR 항체(IgG1)의 세 가지 기전1):

  1. 수용체 차단: ACh 결합 부위에 대한 경쟁적 억제.
  2. 보체 매개 막 손상: 보체 캐스케이드 활성화에 의한 시냅스후막 파괴
  3. 수용체의 항원 조절: 교차결합에 의한 세포내 섭취 및 분해 촉진

항-MuSK 항체(IgG4)의 기전12): 보체를 활성화하지 않습니다. MuSK의 AChR 클러스터 형성 신호를 억제하여 신경근 전달을 손상시킵니다.

항-LRP4 항체의 기전12): LRP4는 아그린의 수용체로 기능합니다. 항-LRP4 항체는 AChR 클러스터 형성 및 아그린과의 상호작용을 억제하여 신경근 전달을 손상시킵니다.

외안근이 선택적으로 손상되는 이유1):

  • 트위치 섬유는 고빈도 발화로 인해 피로해지기 쉽습니다
  • 토닉 섬유는 AChR 수가 적고 수용체 소실에 취약합니다
  • 고유의 근육 동종형(면역 반응 관련 유전자의 차등 발현)

약 50-70%에서 흉선종 또는 흉선 과형성이 관찰되며, 흉선의 면역 조절 이상이 MG 발병에 깊이 관여하는 것으로 생각됩니다. 전신형으로 전환되기 전에 항-AChR 항체 역가 상승이 알려져 있어, 시기적절한 항체 검사가 중요합니다.


7. 최신 연구 및 향후 전망(연구 단계 보고)

섹션 제목: “7. 최신 연구 및 향후 전망(연구 단계 보고)”

에쿨리주맙은 항-C5 단클론항체(보체 억제제)로, 항-AChR 항체 양성 gMG에 승인되었습니다10). 라불리주맙은 지속형 항-C5 항체로, CHAMPION MG 시험에서 gMG에 대한 유효성과 안전성이 확인되었습니다11). 현재까지 OMG에서의 임상 시험은 수행되지 않았습니다.

에프가르티기모드는 인간 IgG1 Fc 단편(FcRn 억제제)으로, ADAPT 시험에서 GMG에 효과가 입증되었습니다9). IgG 재순환을 억제하여 병원성 자가항체를 감소시킵니다. 항체 상태에 관계없이 사용 가능한 이 특징입니다.

리툭시맙은 항CD20 단클론항체로, 불응성 MG(특히 항MuSK 항체 양성 사례)에서 유망하게 여겨집니다. 항체 음성 MG의 리뷰에서도 개선 사례가 보고되었습니다12).

OMG에서 GMG로의 전환 위험 예측 인자

섹션 제목: “OMG에서 GMG로의 전환 위험 예측 인자”

항AChR 항체 양성(67% 전환), 흉선종 동반(10-15%), SFEMG 양성(77% 전환)이 위험 예측 인자로 보고되었습니다2). 인구 기반 연구에서는 55%가 전환되었으며, 1년에 50%, 2년에 72%, 5년에 94%가 전환되었다는 보고가 있습니다3).

Live CBA를 통한 진단 정확도 향상

섹션 제목: “Live CBA를 통한 진단 정확도 향상”

Live CBA(살아있는 세포 기반 분석)는 RIPA 음성 환자의 최대 65%에서 항AChR 항체를 검출할 수 있으며12), 향후 진단 정확도 향상이 기대됩니다. 현재는 전문 시설에서만 시행 가능하다는 제한이 있습니다.


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