Миастения гравис (MG) — это аутоиммунное заболевание, при котором аутоантитела к ацетилхолиновому рецептору (AChR) на постсинаптической мембране нервно-мышечного синапса разрушают AChR с помощью комплемента. При отрицательных антителах к AChR могут быть вовлечены антитела к MuSK (мышечно-специфической рецепторной тирозинкиназе).
Различают глазную миастению (OMG), протекающую только с глазными симптомами, и генерализованную MG (GMG) с поражением конечностей и бульбарными симптомами. При глазной миастении всегда следует опасаться перехода в генерализованную форму.
OMG — это подтип MG, при котором мышечная слабость ограничена наружными глазными мышцами, мышцей, поднимающей верхнее веко, и круговой мышцей глаза 1). Она может имитировать любое содружественное или несодружественное косоглазие, паралич глазодвигательного нерва, паралич взора или межъядерную офтальмоплегию, поэтому ее называют «великим имитатором» (great masquerader) 1).
При начале в возрасте до 5 лет часто имеет место «латентная генерализованная MG», при которой изначально проявляются только симптомы наружных глазных мышц. Птоз, нарушения движений глаз и аномалии положения глаз являются начальными симптомами.
QВ чем разница между глазной миастенией и генерализованной миастенией?
A
Глазная миастения ограничивается наружными глазными мышцами и веками, не затрагивая глотание и дыхательные мышцы. Генерализованная миастения включает конечности и бульбарные симптомы (нарушение глотания, речи, затруднение дыхания). Поскольку 50–80% глазных форм переходят в генерализованную в течение 2 лет после начала, необходима регулярная системная оценка.
Птоз: наиболее частый начальный симптом у пациентов с МГ. Часто начинается с одного глаза, затем становится двусторонним1).
Диплопия: проявляется как псевдопарез блокового нерва (вертикальное косоглазие) или псевдосиндром MLF (дефицит приведения). Наличие легкого птоза может быть диагностической подсказкой.
Суточные колебания: лучше всего при пробуждении, ухудшаются в течение дня.
Изменчивость день ото дня: симптомы меняются день ото дня.
Утомляемость: ухудшается при повторяющихся движениях, улучшается в покое – характерный паттерн.
Особенности у детей: часто выявляется по компенсаторному положению головы.
Птоз: часто начинается односторонне, затем становится двусторонним.
Симптом подергивания века Когана: после взгляда вниз и возврата к прямому взгляду верхнее веко кратковременно чрезмерно поднимается, а затем опускается. Чувствительность 75%, специфичность 99%2).
Симптом пика: при закрытии век склера обнажается из-за паралича круговой мышцы глаза1).
Контралатеральная ретракция века по закону Херинга: при ручном поднятии птозированного века становится явным птоз противоположного века1).
Нарушения глазодвигательных мышц
Диплопия: наиболее часто поражается медиальная прямая мышца, затем верхняя прямая1).
Псевдопаралич глазодвигательного нерва: проявляется как вертикальное косоглазие. Зрачок обычно нормальный (отличие от паралича III черепного нерва)1).
Псевдосиндром MLF: проявляется как нарушение приведения.
Нарушения саккад: смесь медленных больших саккад и быстрых малых саккад (адаптация ЦНС)1).
Сочетание с тиреоидной офтальмопатией: примерно у 15% пациентов с МГ наблюдается сопутствующая тиреоидная офтальмопатия. Гипертрофия глазодвигательных мышц на МРТ указывает на тиреоидную офтальмопатию. При МГ гипертрофия глазодвигательных мышц никогда не наблюдается (важный дифференциальный признак).
QЕсли птоз односторонний, возможна ли миастения гравис?
A
Да. Птоз при МГ часто начинается с одного глаза, а затем становится двусторонним. Суточные колебания (ухудшение к вечеру) вызывают сильное подозрение. Симптом подергивания века Когана (специфичность 99%) и тест со льдом помогают в диагностике.
Наиболее чувствительный метод при заболеваниях нервно-мышечного синапса
Антитела к AChR
40–77 % (OMG)
Высокая
Золотой стандарт
Тенсилоновый тест (проба с эдрофонием) : Внутривенное введение 10 мг антихолинэстеразного препарата эдрофония хлорида (Антирекс®) по 2,5 мг. Взрослым до 10 мг в/в, детям 0,10 мг/кг. Эффект наступает через 30–60 секунд, длится 5–10 минут1). Побочные эффекты: мускариноподобные (слезотечение, слюнотечение, боли в животе), серьезные: брадикардия, бронхоспазм. Необходимо иметь под рукой атропин1). Из-за ложноположительных и ложноотрицательных результатов положительным считается только резкое улучшение.
Тест с холодом (айс-пак тест) : Холодовой пакет прикладывают непосредственно к закрытому верхнему веку на 2 минуты. Положительный, если птоз уменьшается на 2 мм и более. Механизм: охлаждение снижает активность ацетилхолинэстеразы, увеличивая доступность ацетилхолина1). При превышении 2 минут температура мышечных волокон падает ниже 22 °C, что может вызвать ложноотрицательный результат1). Нет побочных эффектов, прост в выполнении.
Проба с взглядом вверх : Пациент смотрит вверх в течение 1 минуты, оценивается усиление птоза или диплопии.
Тест со сном : Улучшение симптомов после 30-минутного отдыха с закрытыми глазами.
Проба с неостигмином : Внутримышечное введение 1,5 мг, пик через 30 минут. Длительность действия больше, чем у эдрофония, подходит для детального исследования движений глаз1).
Анализы на антитела и нейрофизиологические исследования
Антитела к AChR : При генерализованной форме положительны в 85% случаев, при глазной форме — менее 50%, много серонегативных случаев.
Антитела к MuSK: часто положительны у пациентов с отрицательными анти-AChR, положительны у 5–10% генерализованной формы. Частота положительности при глазной форме неизвестна.
Живой CBA (анализ на живых клетках): позволяет выявить антитела к AChR у до 65% пациентов с отрицательным RIPA12).
RNS (повторяющаяся стимуляция нерва): стимуляция 2–3 Гц, снижение амплитуды CMAP на ≥10% на 4–5-й волне положительно. При чистой ОМГ чувствительность составляет всего 33%1).
SFEMG (электромиография одиночного мышечного волокна): самый чувствительный тест при заболеваниях НМС. Чувствительность 85–100% при ОМГ с использованием лобной и круговой мышц глаза1)8).
КТ грудной клетки: проверка наличия тимомы (или увеличения вилочковой железы). Гиперплазия тимуса 70%, тимома 10–15%1).
Используются эдрофониевый (тенсилоновый) тест, утомляемость миастенических симптомов (феномен угасания) и стимуляционная электромиография. Тест со сном и тест с нагрузкой взглядом вверх полезны как диагностические методы для учета вариабельности симптомов.
Транзиторная неонатальная миастения (если мать страдает МГ)
QКак проводится тест с пакетом льда?
A
Приложите холодный компресс непосредственно к закрытому верхнему веку на 2 минуты. Тест положителен, если птоз улучшается на 2 мм и более. Он не имеет побочных эффектов, прост, чувствительность 80–94%, специфичность 97%. Полезен в качестве альтернативы, когда проведение пробы с эдрофонием затруднено. Продолжительность более 2 минут может привести к ложноотрицательным результатам, поэтому контроль времени важен.
Подтвердите тимому (или увеличение вилочковой железы) с помощью КТ. При наличии тимомы предпочтительна расширенная тимэктомия. Генерализованную форму лечит невролог, глазную форму — офтальмолог.
Шаг 2: Первая линия — антихолинэстеразные препараты (пиридостигмин)
Пиридостигмина бромид (Местинон®) начинают с 2 таблеток в день в два приема (утром и днем, с интервалом не менее 4 часов), с возможным увеличением до 4 таблеток в день. Побочные эффекты: диарея, боль в животе (мускариновое действие). При невозможности приема внутрь переходят на стероиды. Это симптоматическое, а не радикальное лечение. Если удается отменить препарат в течение более полугода, течение наиболее легкое и благоприятное.
При ОМГ эффективность пиридостигмина составляет около 50%, причем птоз реагирует лучше, чем диплопия1). В группе, получавшей только пиридостигмин без стероидов, у 36% в течение 2 лет развилась ГМГ4).
Дети: Используются пиридостигмина бромид (Местинон) в виде глазных капель, мителаза внутрь.
Добавляются, когда прием Местинона® внутрь затруднен или его недостаточно в качестве монотерапии. Существует три метода применения стероидов:
Пульс-терапия стероидами
Высокодозная стероидная терапия через день однократно
Метод постепенного увеличения дозы пероральных стероидов (начало с преднизолона 20 мг/сут, постепенное увеличение до 1 мг/кг/сут в течение нескольких недель, поддержание в течение 6–12 недель, затем медленное снижение1))
Во время приема пероральных стероидов необходимо измерение плотности костной ткани и сопутствующее применение препарата для профилактики остеопороза (алендронат натрия Бонарон® 35 мг, 1 раз в неделю утром после пробуждения).
Стероиды показывают хороший ответ у 66–85% пациентов с глазной миастенией5). Они снижают частоту перехода в генерализованную форму с 36–83% без стероидов до 7–17% со стероидами5)6).
Стероидная терапия у детей: Для предотвращения начального обострения и побочных эффектов часто выбирают метод длительной поддерживающей терапии в низких дозах. Пульс-терапия стероидами также показана у детей.
Добавляется при недостаточном ответе на стероиды, трудностях отмены или выраженных побочных эффектах. Начинать с 2 мг 1 раз в сутки после ужина, регулярно контролировать концентрацию такролимуса в крови, толерантность к глюкозе и функцию почек. При концентрации в крови ≤5 нг/мл и нормальной функции почек увеличить до 3 мг/сут, затем каждые 1–3 месяца снижать дозу стероидов на 5 мг в эквиваленте преднизона до полной отмены. Такролимус является единственным иммуносупрессором, одобренным страховкой для лечения миастении гравис.
Другие иммуносупрессоры:
Азатиоприн: Стероидсберегающий эффект при комбинации. Клинический ответ при монотерапии отсрочен более чем на 6 месяцев7). Эффективен при тимоме.
Циклоспорин А: 5 мг/кг/сут в 2–3 разделенных дозах. Третья линия.
Микофенолата мофетил (ММФ): 1000–1500 мг 2 раза в сутки. Клинический ответ появляется через 2 месяца после начала лечения.
Плазмаферез: 5 сеансов в течение 5–10 дней. Используется для краткосрочного лечения кризов или острых обострений.
ВВИГ (высокодозный внутривенный иммуноглобулин): Ускорение катаболизма IgG, подавление продукции антител, ингибирование комплемента. Используется для предоперационной подготовки и при кризах.
При тимоме предпочтительна расширенная тимэктомия. Сообщается о клиническом улучшении в 70–80% случаев и полной ремиссии примерно в 35%1)13). Антитела после операции не становятся отрицательными, но снижение их уровня вдвое способствует улучшению симптомов.
У детей тимэктомию рассматривают при стероид-резистентности или при генерализованной форме в возрасте старше 10 лет с гипертрофией тимуса.
Хирургическое вмешательство рассматривается, когда симптомы стабилизировались на фоне медикаментозного лечения. Операцию по поводу косоглазия или век рассматривают после стабильности в течение не менее 6 месяцев 1). Метод операции при птозе соответствует врожденному птозу. При паралитическом косоглазии первым выбором является рецессия мышцы-антагониста.
Симптоматическое лечение, такое как призматические очки, окклюзия для контроля диплопии и очки-костыли для тяжелого птоза, также эффективно 1).
Прогноз: Частота перехода глазной формы в генерализованную в леченой группе составляет менее 10%, поэтому крайне важно правильно лечить глазную форму.
QКогда можно отменить Местинон?
A
Местинон является симптоматическим, а не радикальным лечением. Наилучшее течение — если симптомы контролируются в течение более полугода и препарат можно отменить. Не отменяйте самостоятельно, а постепенно снижайте дозу по согласованию с лечащим врачом. Часто комбинируют со стероидами или такролимусом для стабилизации симптомов.
При нормальной нервно-мышечной передаче нервный импульс вызывает приток Ca²⁺ в пресинаптическое окончание, что приводит к высвобождению ацетилхолина (ACh) из синаптических пузырьков путем экзоцитоза. ACh связывается с AChR постсинаптической мембраны, вызывая деполяризацию и мышечное сокращение.
Три механизма действия анти-AChR антител (IgG1)1):
Комплемент-опосредованное повреждение мембраны: разрушение постсинаптической мембраны вследствие активации каскада комплемента
Антигенная модуляция рецепторов: ускоренный захват и деградация клеткой за счет перекрестного сшивания
Механизм антител к MuSK (IgG4)12):
Они не активируют комплемент. Они нарушают нервно-мышечную передачу, ингибируя сигнал MuSK к кластеризации AChR.
Механизм антител к LRP412):
LRP4 действует как рецептор для агрина. Антитела к LRP4 ингибируют кластеризацию AChR и взаимодействие с агрином, нарушая нервно-мышечную передачу.
Причина избирательного поражения наружных глазных мышц1):
Твич-волокна легко утомляются из-за высокочастотной разрядки
Тонические волокна имеют мало AChR и уязвимы к потере рецепторов
Собственные мышечные аллотипы (дифференциальная экспрессия генов, связанных с иммунным ответом)
Примерно у 50–70% пациентов наблюдается тимома или гиперплазия тимуса, и считается, что нарушение иммунной регуляции тимуса глубоко вовлечено в развитие MG. Известно, что перед переходом в генерализованную форму происходит повышение уровня антител к AChR, поэтому важны последовательные тесты на антитела.
7. Новейшие исследования и перспективы на будущее (отчеты исследовательской стадии)
Экулизумаб — это моноклональное антитело к C5 (ингибитор комплемента), одобренное для анти-AChR-антитело-положительной GMG10). Равулизумаб — это длительно действующее антитело к C5, эффективность и безопасность которого при GMG подтверждены в исследовании CHAMPION MG11). Клинические испытания при OMG на данный момент не проводились.
Эфгартигимод представляет собой фрагмент Fc человеческого IgG1 (ингибитор FcRn), который продемонстрировал эффективность при ГМГ в исследовании ADAPT9). Он снижает патогенные аутоантитела, ингибируя рециклинг IgG. Особенностью является возможность применения независимо от статуса антител.
Моноклональное антитело к CD20, перспективное при рефрактерной МГ (особенно при анти-MuSK-антитело-положительных случаях). В обзоре по антитело-отрицательной МГ также сообщалось об улучшениях12).
Положительность по антителам к AChR (67% перехода), сопутствующая тимома (10-15%), положительность SFEMG (77% перехода) сообщаются как факторы риска2). В популяционном исследовании переход составил 55%, причем 50% за 1 год, 72% за 2 года и 94% за 5 лет3).
Live CBA (анализ на живых клетках) может выявить антитела к AChR у до 65% пациентов с отрицательным RIPA12), что в будущем может повысить точность диагностики. В настоящее время доступен только в специализированных центрах.
Nair AG, Patil-Chhablani P, Venkatramani DV, Gandhi RA. Ocular myasthenia gravis: A review. Indian J Ophthalmol. 2014;62(10):985-991.
Visin J, Phillips E. A review of ocular myasthenia gravis and its differential diagnoses. JoMO. 2025;3(1). doi:10.62055/62817355Gm
Hendricks TM, Bhatti MT, Hodge DO, Chen JJ. Incidence, Epidemiology, and Transformation of Ocular Myasthenia Gravis: A Population-Based Study. Am J Ophthalmol. 2019;205:99-105.
Kupersmith MJ, Latkany R, Homel P. Development of generalized disease at 2 years in patients with ocular myasthenia gravis. Arch Neurol. 2003;60:243-248.
Kupersmith MJ, Moster M, Bhuiyan S, Warren F, Weinberg H. Beneficial effects of corticosteroids on ocular myasthenia gravis. Arch Neurol. 1996;53:802-804.
Monsul NT, Patwa HS, Knorr AM, Lesser RL, Goldstein JM. The effect of prednisone on the progression from ocular to generalized myasthenia gravis. J Neurol Sci. 2004;217:131-133.
Palace J, Newsom-Davis J, Lecky B; Myasthenia Gravis Study Group. A randomized double-blind trial of prednisolone alone or with azathioprine in myasthenia gravis. Neurology. 1998;50:1778-1783.
Padua L, Stalberg E, LoMonaco M, et al. SFEMG in ocular myasthenia gravis diagnosis. Clin Neurophysiol. 2000;111:1203-1207.
Howard JF, Bril V, Vu T, et al. Safety, efficacy, and tolerability of efgartigimod in patients with generalised myasthenia gravis (ADAPT): a multicentre, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Neurol. 2021;20(7):526-536.
Dhillon S. Eculizumab: A Review in Generalized Myasthenia Gravis. Drugs. 2018;78(3):367-376.
Meisel A, Annane D, Vu T, et al. Long-term efficacy and safety of ravulizumab in adults with anti-AChR antibody-positive generalized myasthenia gravis: results from the phase 3 CHAMPION MG open-label extension. J Neurol. 2023;270(8):3862-3875.
Vinciguerra C, Bevilacqua L, Lupica A, et al. Diagnosis and Management of Seronegative Myasthenia Gravis: Lights and Shadows. Brain Sci. 2023;13:1286.
Roberts PF, Venuta F, Rendina E, et al. Thymectomy in the treatment of ocular myasthenia gravis. J Thorac Cardiovasc Surg. 2001;122:562-568.
Скопируйте текст статьи и вставьте его в выбранный ИИ-ассистент.
Статья скопирована в буфер обмена
Откройте ИИ-ассистент ниже и вставьте скопированный текст в чат.
