Le syndrome myasthénique congénital (CMS) est un groupe hétérogène de maladies héréditaires causées par des mutations génétiques affectant la structure ou la fonction de la jonction neuromusculaire (JNM)1)2). Le code CIM-10-CM est G70.2.
La prévalence est estimée à 9,2 pour 1 million d’enfants (de moins de 18 ans). En raison de difficultés diagnostiques et de cas de mauvaise orientation, la prévalence réelle pourrait être plus élevée. Il n’y a pas de différence de sexe connue.
Les signes caractéristiques sont une fatigabilité et une faiblesse musculaire apparaissant à la naissance ou dans l’enfance, mais des cas d’apparition à l’adolescence ou à l’âge adulte existent. Le CMS est fondamentalement différent de la myasthénie grave (MG) acquise à médiation auto-immune, et les traitements immunosuppresseurs ne sont pas indiqués1).
Le SMC est causé par des anomalies structurelles et fonctionnelles de la jonction neuromusculaire dues à des mutations génétiques, sans implication immunitaire. En revanche, la MG acquise est une maladie auto-immune due à des anticorps anti-récepteurs de l’acétylcholine, etc. Ainsi, les traitements immunosuppresseurs efficaces pour la MG sont inefficaces pour le SMC.
La fatigue est le symptôme le plus marquant du SMC.
Les symptômes oculaires sont fréquents dans le CMS, mais certains sous-types peuvent épargner les muscles oculaires.
Le schéma de la faiblesse musculaire étant variable, l’examen clinique peut sembler normal, surtout après le repos. Une attention particulière est nécessaire pour évaluer la fatigabilité musculaire.
Le CMS est causé par des mutations dans plus de 30 gènes affectant les composants présynaptiques, synaptiques et postsynaptiques de la jonction neuromusculaire. Outre les mutations héréditaires, il existe également des mutations sporadiques (de novo).
Parmi les gènes associés au CMS, les six suivants sont les plus fréquents :
En outre, les déficits congénitaux de glycosylation, les maladies mitochondriales et les myopathies congénitales avec altération secondaire de la transmission neuromusculaire peuvent également être à l’origine de sous-types de CMS.
Les principaux modes de transmission génétique du CMS sont présentés ci-dessous.
| Mode de transmission | Probabilité de transmission à l’enfant | Remarques |
|---|---|---|
| Autosomique récessif | 25 % | Le plus fréquent |
| Autosomique dominant | 50% | Certaines mutations |
La transmission liée à l’X ou les mutations mitochondriales n’ont pas été rapportées dans le CMS. La plupart des cas étant autosomiques récessifs, les antécédents familiaux ne sont souvent pas évidents.
Actuellement, plus de 30 gènes responsables ont été identifiés, mais tous ne sont pas encore élucidés. Même si aucune mutation génétique n’est détectée, un CMS peut être suspecté sur la base des signes cliniques et des examens électrophysiologiques. Il n’existe pas de critères diagnostiques d’exclusion définitifs.
Le diagnostic de CMS est établi par une évaluation globale des signes cliniques, des examens neurophysiologiques, des tests sérologiques, de la réponse aux médicaments, de la biopsie musculaire, des antécédents familiaux et des tests génétiques.
Stimulation nerveuse répétitive
RNS à basse fréquence (2-3 Hz) : on observe une diminution progressive de l’amplitude du potentiel d’action musculaire composite (CMAP) de plus de 10 %.
Procédure d’examen : examinez d’abord les muscles des membres ; si deux muscles sont normaux, examinez les muscles du visage.
Conduite à tenir en cas de RNS normal : effectuez un exercice avant l’examen ou appliquez une stimulation à 10 Hz 5 à 10 minutes avant, puis répétez l’examen.
Électromyographie à fibre unique
Augmentation du jitter : reflète l’instabilité de la transmission de la jonction neuromusculaire (NMJ).
Augmentation des blocs : indicateur pour évaluer le degré de trouble de la transmission.
La CMS n’étant pas une maladie à médiation anticorps, les anticorps suivants sont négatifs.
Évaluer la présence d’une amélioration des symptômes après administration intraveineuse d’édrophonium (test au Tensilon) ou de pyridostigmine. Préparer de l’atropine en cas de bradycardie et effectuer sous surveillance.
C’est le test le plus important pour confirmer le diagnostic de CMS.
Les résultats de la biopsie musculaire squelettique sont souvent normaux.
Le tableau clinique du CMS est similaire à celui de la MG acquise, mais il existe plusieurs points de différenciation. Dans la MG acquise, 50 à 85 % des patients présentent initialement des symptômes oculaires 3). Le ptosis représente environ 70 % des symptômes initiaux de la MG, et la diplopie environ 50 %. Le test de refroidissement (examen consistant à appliquer une poche de glace sur la paupière pour évaluer l’amélioration du ptosis) améliore le ptosis dû à la MG, mais pas le ptosis congénital, y compris celui du CMS. Le strabisme et l’amblyopie surviennent plus fréquemment dans la MG juvénile que dans le CMS.
Les autres diagnostics différentiels par âge sont présentés ci-dessous.
Le CMS n’étant pas médié par des anticorps, les anticorps anti-AChR et anti-MuSK sont tous deux négatifs. Un test sanguin ne permet pas de diagnostiquer définitivement le CMS ; un test génétique (panel multigénique, etc.) est nécessaire pour un diagnostic de certitude.
Il n’existe actuellement aucune directive thérapeutique standardisée pour le CMS. En raison de la rareté de la maladie, il est difficile de réaliser des essais contrôlés randomisés avec une puissance suffisante. Le traitement est individualisé en fonction de l’identification du sous-type génétique.
Selon les symptômes et les troubles fonctionnels, combiner les éléments suivants.
Médicament de première intention
Inhibiteurs de l’acétylcholinestérase (AChE) : médicaments les plus couramment utilisés dans le CMS. Ils inhibent la dégradation de l’acétylcholine à la jonction neuromusculaire et améliorent la transmission neuromusculaire.
Attention : inefficaces dans les CMS avec mutations COLQ, LAMB2, DOK7, MUSK, LRP4.
Médicaments alternatifs ou complémentaires
3,4-diaminopyridine (3,4-DAP) : bloqueur des canaux potassiques. Il augmente la libération d’acétylcholine présynaptique. C’est l’alternative ou l’ajout le plus courant.
Attention : peut être inefficace en cas de mutations CHRNE ou MUSK.
La plupart des patients répondent partiellement aux inhibiteurs de l’AChE ou à la 3,4-DAP, ou aux deux. Selon le sous-type spécifique, les médicaments suivants peuvent également être utilisés.
Les facteurs de stress tels que la fièvre, les infections et les émotions fortes peuvent aggraver la faiblesse musculaire et entraîner une insuffisance respiratoire. Évaluer régulièrement la fonction respiratoire par des tests de fonction pulmonaire, une gazométrie artérielle et une polysomnographie.
Le pronostic varie considérablement selon le sous-type de CMS. Il va d’une faiblesse musculaire légère à des cas graves nécessitant un fauteuil roulant ou une assistance respiratoire. Chez certains patients, les symptômes peuvent s’améliorer avec l’âge.
Inefficace. La réponse aux médicaments varie selon le sous-type génétique du CMS. Par exemple, les inhibiteurs de l’AChE sont inefficaces dans les CMS avec mutations COLQ ou DOK7, et peuvent même aggraver les symptômes. Par conséquent, l’identification du sous-type génétique est cruciale pour déterminer la stratégie thérapeutique.
Dans la transmission neuromusculaire normale, lorsque le potentiel d’action atteint la terminaison présynaptique, l’acétylcholine (ACh) est libérée, diffuse à travers la fente synaptique et se lie aux récepteurs d’acétylcholine (AChR) du muscle strié. Cela dépolarise la membrane postsynaptique et provoque la contraction musculaire. Dans le CMS, l’une des étapes de ce processus de transmission est génétiquement altérée.
Présynaptique
Défaut de synthèse de l’ACh : les mutations du gène CHAT réduisent la fonction de la choline acétyltransférase.
Défaut de transport vésiculaire : le remplissage et le transport de l’ACh dans les vésicules synaptiques sont altérés.
Fente synaptique
Défaut d’exocytose : la libération d’ACh par les vésicules synaptiques (exocytose) est altérée.
Anomalie de la cholinestérase : les mutations du gène COLQ altèrent l’ancrage de l’AChE à la plaque motrice.
Post-synaptique
Dysfonctionnement du récepteur AChR : des mutations de CHRNE et d’autres gènes réduisent la fonction du récepteur AChR lui-même.
Trouble des canaux ioniques : dans le syndrome du canal lent, le temps d’ouverture des canaux AChR est prolongé.
Trouble de la formation de la plaque motrice : des mutations de DOK7, RAPSN, etc., perturbent la construction de la plaque motrice.
Les muscles extra-oculaires sont particulièrement vulnérables. Les fibres de contraction rapide (twitch fibers) des muscles extra-oculaires nécessitent une fréquence de décharge synaptique plus élevée que les muscles des membres, ce qui les rend sensibles aux troubles de la transmission neuromusculaire. De plus, les fibres toniques nécessaires au maintien du regard ont un nombre réduit de récepteurs AChR, les rendant fragiles face à la perte ou aux dommages des récepteurs.
En outre, des déficits congénitaux de glycosylation (tels que GFPT1), des maladies mitochondriales et des troubles secondaires de la transmission neuromusculaire dus à des myopathies congénitales peuvent également être à l’origine de sous-types de CMS.
