La sindrome di Saethre-Chotzen (SCS), nota anche come acrocefalosindattilia di tipo III, è una sindrome caratterizzata da anomalie craniofacciali, nonché da difetti neurologici, scheletrici e cardiaci. Il codice ICD-10 è Q87.0.
La prevalenza è stimata in 1 su 25.000-50.000 nati. Non vi è differenza tra i sessi e la trasmissione è autosomica dominante. A causa dell’elevata variabilità fenotipica, la prevalenza reale potrebbe essere sottostimata.
Molti individui hanno un genitore affetto, ma si osservano anche mutazioni de novo. L’intelligenza è generalmente normale, ma sono stati riportati casi di disabilità intellettiva lieve-moderata, epilessia e schizofrenia.
QLa sindrome di Saethre-Chotzen è una malattia ereditaria?
A
La trasmissione è autosomica dominante; se un genitore è affetto, il rischio di trasmissione al figlio è del 50%. Tuttavia, si osservano anche mutazioni de novo, quindi la malattia può manifestarsi anche in assenza di storia familiare. Si raccomanda il ricorso alla consulenza genetica.
Essendo una malattia congenita, i sintomi soggettivi vengono spesso notati dai genitori durante l’infanzia.
Limitazione del campo visivo dovuta a ptosi palpebrale : Il campo visivo superiore è ostruito, il che può portare a una posizione compensatoria della testa con il mento sollevato.
Riduzione dell’acuità visiva : Associata ad ambliopia (occhio pigro) o difetti di rifrazione.
Posizione anomala della testa associata a strabismo : Posizione anomala della testa per evitare la diplopia (visione doppia).
Ptosi : prevalenza 59–82% (variabile a seconda degli studi). Dovuta a disfunzione o agenesia del muscolo elevatore della palpebra superiore.
Strabismo : presente in oltre il 50%. Frequente lo strabismo a V (aumento dell’exotropia in sguardo verso l’alto). Lo strabismo verticale si osserva in circa il 60% dei casi. Spesso associato a iperelevazione in adduzione (pseudo-iperfunzione del muscolo obliquo inferiore).
Craniosinostosi : la sutura coronale è la più colpita (74% brachicefalia), causando asimmetria facciale.
Anomalia dell’orecchio : orecchio piccolo e basso, ruotato posteriormente con elice prominente. Associazione di ipoacusia trasmissiva, mista e neurosensoriale.
Anomalie scheletriche : sindattilia cutanea (specialmente tra il 2° dito), brachidattilia, alluce valgo.
Segni facciali : radice nasale larga e bassa (65%), fronte alta (56%), ipoplasia mascellare.
Altri reperti oftalmologici includono paralisi dello sguardo verso l’alto in un occhio, nistagmo rotatorio, assenza di muscoli extraoculari, entropion della palpebra inferiore, stenosi del dotto lacrimale, fessura palpebrale obliqua verso il basso ed epicanto. Una disfunzione del muscolo obliquo superiore può verificarsi sullo stesso lato della sutura coronale fusa.
QQual è l'anomalia oculare più comune nella sindrome di Sézary-Chotzen?
A
La ptosi palpebrale è osservata fino al 90% dei casi, risultando il reperto più frequente. Segue lo strabismo (oltre il 50%), con caratteristico strabismo a V. Questi possono causare ambliopia, pertanto sono importanti una valutazione e un intervento oftalmologici precoci.
Il gene responsabile è TWIST1 (7p21.1), con oltre 100 mutazioni identificate. L’aploinsufficienza (perdita di funzione di un allele) è la causa patogenetica, e i tipi di mutazione sono vari, incluse mutazioni missenso e puntiformi.
TWIST1 è un fattore di trascrizione essenziale per la formazione del mesenchima cefalico. Un’alterazione qualitativa o quantitativa del suo prodotto causa la fusione prematura delle suture craniche.
La notevole diversità delle mutazioni riflette la variabilità fenotipica. I pazienti con delezione del gene TWIST1 hanno una frequenza più alta di disabilità intellettiva rispetto a quelli con mutazione puntiforme.
In diverse famiglie di pazienti con sindrome di Saethre-Chotzen sono state riportate diagnosi di morbo di Hodgkin, cancro del testicolo e cancro del rinofaringe.
QLa gravità varia tra delezione e mutazione del gene TWIST1?
A
È noto che i pazienti con delezione del gene TWIST1 (grande perdita cromosomica) hanno una frequenza più alta di disabilità intellettiva rispetto ai pazienti con mutazione puntiforme di TWIST1. La relazione tra tipo di mutazione e fenotipo è complessa, ed è importante una valutazione individuale tramite test genetici e consulenza genetica.
La diagnosi inizia con l’anamnesi e l’esame obiettivo. Tuttavia, non esiste un singolo segno patognomonico, ed è difficile una diagnosi definitiva basata solo sulle caratteristiche cliniche.
I test genetici sono essenziali per la diagnosi definitiva e la maggior parte dei pazienti presenta una mutazione nel gene TWIST1. I pazienti con craniosinostosi, sindattilia e clinodattilia devono essere sottoposti a un esame genetico completo. Se il test molecolare mirato è normale e non corrisponde ai reperti clinici, prendere in considerazione il cariotipo.
Diagnosi prenatale: l’ecografia è disponibile dalla 19a settimana (valutazione della forma irregolare del cranio fetale) ma non può fornire una diagnosi definitiva. In caso di anamnesi familiare o reperti sospetti, proporre un test genetico.
Imaging: la RM orbitaria (sequenza T2 fast spin-eco, scansioni coronali dirette) visualizza i muscoli extraoculari per guidare la pianificazione chirurgica. In caso di sospetto di ipertensione endocranica, eseguire anche una RM cerebrale.
Esame oftalmologico: esame sensomotorio, test dello strabismo in posizione primaria (conferma dello strabismo a V), misurazione di MRD1 e funzione del muscolo elevatore, fundus oculi in midriasi (controllo dell’edema del disco ottico).
Il programma raccomandato per valutazioni oculistiche complete regolari è il seguente:
Al momento della diagnosi: eseguire una prima valutazione completa
Prima e dopo la chirurgia craniofacciale: valutazione oculistica in ogni fase
Fino a 7-9 anni: ogni sei mesi
Fino all’adolescenza: ogni anno
I parametri di valutazione includono strabismo, ambliopia, errori di rifrazione, cheratopatia, neuropatia ottica, ostruzione del dotto nasolacrimale, edema della papilla ottica e ptosi. L’esame del fondo oculare in midriasi è essenziale a causa dell’alta prevalenza di ipertensione endocranica.
Prevenzione dell’ambliopia : I bambini con ptosi o strabismo clinicamente significativi devono essere trattati precocemente con occlusione o chirurgia.
I tempi della chirurgia dello strabismo sono oggetto di due approcci. Alcuni studi suggeriscono che attendere dopo l’intervento craniofacciale riduce la probabilità di un ulteriore intervento correttivo, mentre altri indicano che il miglioramento della visione binoculare con un intervento precoce può superare il rischio di futuri cambiamenti anatomici. È necessaria una decisione individualizzata.
Ptosi palpebrale : dovuta a disfunzione/deficit del muscolo elevatore della palpebra superiore, è importante la valutazione funzionale (MRD1, funzione dell’elevatore) per determinare l’indicazione chirurgica.
Espansione cranica : eseguita tra i 9 e i 12 mesi. Tratta l’ipertensione endocranica e garantisce la crescita cerebrale.
Gestione delle vie aeree e della nutrizione : gestione dei disturbi dell’alimentazione orale dovuti ad anomalie facciali subito dopo la nascita.
Infanzia e oltre
Chiusura dei difetti cranici a tutto spessore : intervento chirurgico entro i 3-4 anni.
Correzione dell’ipoplasia mediofacciale : eseguita nella tarda infanzia o nella prima adolescenza.
Ulteriore espansione del volume cranico : eseguita se è necessario un ulteriore aumento del volume cranico.
Dopo l’intervento, a 2 mesi si effettua un follow-up oculistico per verificare la presenza di cheratopatia da esposizione ed esoftalmo. Per la cheratopatia da esposizione, si esegue una protezione corneale con colliri e pomate oftalmiche. In caso di lagoftalmo grave con impossibilità di chiusura spontanea delle palpebre, si considera il taping notturno per la chiusura palpebrale, e nei casi gravi si valuta anche una tarsorrafia temporanea.
Udito : Eseguire regolari test dell’udito e considerare apparecchi acustici bilaterali o impianto cocleare
Cuore : Esami cardiaci regolari
Sonno : Screening per l’apnea notturna
Sviluppo : Screening per anomalie muscoloscheletriche e ritardi dello sviluppo
QQuando è meglio eseguire un intervento chirurgico per strabismo o ptosi palpebrale?
A
Per quanto riguarda la chirurgia dello strabismo, alcuni studi suggeriscono che il rischio di un ulteriore intervento correttivo è inferiore se si attende dopo la chirurgia craniofacciale, mentre altri ritengono che il vantaggio del miglioramento della visione binoculare con un intervento precoce superi il rischio di futuri cambiamenti anatomici; non esiste un criterio uniforme. La chirurgia della ptosi viene decisa in base alla valutazione funzionale del muscolo elevatore della palpebra superiore (MRD1 e funzione dell’elevatore). Dal punto di vista della prevenzione dell’ambliopia, si raccomanda un intervento precoce nei casi clinicamente significativi.
Il gene TWIST1 codifica per un fattore di trascrizione bHLH (basic helix-loop-helix) e svolge un ruolo essenziale nella formazione del mesenchima cefalico.
L’aploinsufficienza è il principale meccanismo patologico. La perdita di funzione di un allele di TWIST1 causa un’alterazione qualitativa e quantitativa del prodotto proteico. Ciò promuove anormalmente la differenziazione degli osteoblasti nelle suture craniche, provocando la fusione prematura delle suture craniche.
Sono state identificate oltre 100 mutazioni, tra cui mutazioni missenso, mutazioni puntiformi e delezioni. Questa diversità di mutazioni riflette la diversità fenotipica. Le delezioni di TWIST1 (grandi delezioni cromosomiche) sono associate a una maggiore frequenza di disabilità intellettiva rispetto alle mutazioni puntiformi di TWIST1, indicando una correlazione genotipo-fenotipo.
Meccanismo dello strabismo: Lo strabismo a V è comune. È coinvolta una disfunzione del muscolo obliquo superiore omolaterale alla sutura coronale fusa, ed è stata riportata anche agenesia dei muscoli extraoculari. La sovraelevazione in adduzione è considerata dovuta a pseudo-iperazione del muscolo obliquo inferiore (anomalia posizionale della puleggia orbitaria). Modelli murini hanno mostrato che l’inattivazione condizionale di TWIST1 altera l’architettura tissutale dei muscoli extraoculari e causa anomalie tendinee a livello di inserzioni e origini, suggerendo che lo strabismo nei pazienti con mutazioni di TWIST1 potrebbe essere dovuto a un’anomalia dello sviluppo dei muscoli extraoculari stessi.
Meccanismo della ptosi: causata da disfunzione o agenesia del muscolo elevatore della palpebra superiore. La gravità varia da una semplice debolezza dell’elevatore fino alla completa assenza del muscolo.
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