Hội chứng xơ hóa cơ ngoại nhãn bẩm sinh (CFEOM)

Điểm chính yếu trong nháy mắt

Đây là một bệnh di truyền hiếm gặp, biểu hiện sụp mi và hạn chế vận động nhãn cầu do liệt cơ vận nhãn bẩm sinh, không tiến triển.
Tỷ lệ mắc bệnh khoảng 1/230.000, được phân loại thành các phân nhóm CFEOM1 đến CFEOM5.
Nguyên nhân là do sự phát triển bất thường của dây thần kinh vận nhãn và dây thần kinh ròng rọc, dẫn đến xơ hóa thứ phát các cơ ngoài nhãn cầu.
Các gen gây bệnh chính là KIF21A (CFEOM1), PHOX2A (CFEOM2) và TUBB3 (CFEOM3).
Không có phương pháp điều trị triệt để; phẫu thuật lác và phẫu thuật sụp mi giúp cải thiện chức năng và thẩm mỹ.
Dễ mắc nhược thị do tật khúc xạ và nhược thị do mất hình dạng, do đó điều trị nhược thị sớm rất quan trọng.

1. Hội chứng xơ hóa cơ ngoại nhãn bẩm sinh là gì

Hội chứng xơ hóa cơ ngoại nhãn bẩm sinh (congenital fibrosis of the extraocular muscles: CFEOM) là một bệnh lý có triệu chứng chính là lác và sụp mi do liệt cơ ngoại nhãn hai bên, bẩm sinh, không tiến triển. Trước đây được gọi là hội chứng xơ hóa tổng quát (general fibrosis syndrome). Bệnh được xếp vào nhóm rối loạn chi phối thần kinh sọ bẩm sinh (congenital cranial dysinnervation disorders: CCDDs).

Tỷ lệ mắc bệnh khoảng 1/230.000 đến 1/250.000, rất hiếm gặp (Whitman 2021 GeneReviews; Xia 2022). CFEOM1 đã được báo cáo ở nhiều nhóm dân tộc khác nhau, phổ biến nhất ở Hoa Kỳ và các nước phương Tây. CFEOM2 thường được báo cáo nhiều hơn ở các gia đình gốc Thổ Nhĩ Kỳ, Ả Rập Xê Út và Iran.

CFEOM được phân loại thành các phân nhóm CFEOM1–5 dựa trên đặc điểm lâm sàng và kiểu gen. Tất cả các phân nhóm đều có đặc điểm chung là hạn chế vận nhãn do xơ hóa cơ ngoại nhãn.

Q CFEOM là bệnh hiếm gặp như thế nào?

Tỷ lệ mắc bệnh ước tính khoảng 1/230.000 đến 1/250.000. Đây là một bệnh hiếm gặp trong số các bệnh bẩm sinh gây rối loạn vận động mắt.

2. Triệu chứng chính và dấu hiệu lâm sàng

Triệu chứng chủ quan

Các triệu chứng chủ quan chính của CFEOM như sau:

Sụp mí mắt: Mí mắt sụp xuống một bên hoặc cả hai bên, che khuất tầm nhìn phía trên.
Tư thế đầu bù trừ: Người bệnh ngửa cằm lên để bù đắp cho tình trạng sụp mí và hạn chế nhìn lên, có thể gây đau cổ.
Giảm thị lực: Có thể gây giảm thị lực toàn bộ do nhược thị do che lấp hình ảnh hoặc nhược thị do tật khúc xạ.

Ở trẻ nhỏ, khó khai thác triệu chứng chủ quan, do đó người chăm sóc thường phát hiện tư thế ngửa đầu hoặc bất thường vị trí mắt và đưa trẻ đi khám.

Dấu hiệu lâm sàng

Dấu hiệu lâm sàng của CFEOM khác nhau tùy theo phân nhóm. So sánh ba phân nhóm chính được trình bày dưới đây.

CFEOM1

Sụp mi: Cả hai mắt. Luôn xuất hiện.

Vận động nhãn cầu: Không thể nhìn lên trên đường ngang trung tâm. Thường cố định ở tư thế nhìn xuống. Vận động ngang bình thường đến hạn chế mức độ vừa.

Tư thế mắt: Đa dạng: chính thị, lác trong, lác ngoài.

Đồng tử: Kích thước đồng tử và phản xạ ánh sáng đều bình thường.

Thử nghiệm kéo : Dương tính.

CFEOM2

Sụp mi : Cả hai mắt. Xuất hiện tương tự như CFEOM1.

Vận động nhãn cầu : Hạn chế nhiều hơn CFEOM1 cả chiều dọc và ngang. Lệch mắt xuống dưới cũng nặng.

Vị trí mắt: Thường kèm theo lác ngoài.

Đồng tử: Đường kính đồng tử nhỏ, phản xạ ánh sáng chậm. Đây là điểm phân biệt quan trọng với CFEOM1.

Nghiệm pháp kéo: Dương tính mạnh.

CFEOM3

Sụp mi: Một bên hoặc hai bên. Một số trường hợp không kèm sụp mi.

Vận động nhãn cầu: Hạn chế vận động lên trên nhưng có thể vượt qua đường giữa ngang. Thường không có hạn chế vận động ngang.

Tư thế mắt: Chính thị hoặc lác ngoài.

Đồng tử: Kích thước đồng tử và phản xạ ánh sáng đều bình thường.

Thử nghiệm kéo căng: Dương tính chỉ theo hướng lên trên.

Trong CFEOM1 và CFEOM2, do hạn chế vận động nhãn cầu nghiêm trọng, có thể kèm theo vận động hội tụ bất thường và hiếm khi có hiện tượng chớp mắt hàm dưới Marcus Gunn. Tật khúc xạ nặng (đặc biệt là loạn thị) cũng thường gặp, cần chú ý đến nguy cơ nhược thị do tật khúc xạ.

Các dấu hiệu mắt khác bao gồm bất sản thần kinh thị giác và mỏng lớp tế bào hạch/lớp tế bào cảm thụ ánh sáng đã được báo cáo.

Q Làm thế nào để phân biệt CFEOM1 và CFEOM2?

Điểm khác biệt quan trọng nhất là dấu hiệu đồng tử. Trong CFEOM1, kích thước đồng tử và phản xạ ánh sáng đều bình thường, trong khi CFEOM2 có đồng tử nhỏ và phản xạ ánh sáng chậm. Ngoài ra, CFEOM2 có hạn chế vận động mắt nặng hơn và thường kèm lác ngoài.

3. Nguyên nhân và yếu tố nguy cơ

CFEOM xảy ra do sự phát triển bất thường của nhân thần kinh vận nhãn và nhân thần kinh ròng rọc, dẫn đến xơ hóa các cơ ngoài nhãn cầu. Gen gây bệnh và kiểu di truyền khác nhau tùy theo từng phân nhóm.

Sự tương ứng giữa các phân nhóm và gen liên quan được trình bày dưới đây.

Phân nhóm	Kiểu di truyền	Gen gây bệnh chính
CFEOM1	Di truyền trội trên nhiễm sắc thể thường	KIF21A (12q12)
CFEOM2	Di truyền lặn nhiễm sắc thể thường	PHOX2A (11q13)
CFEOM3	Di truyền trội nhiễm sắc thể thường	TUBB3 (16q24)
CFEOM4	Di truyền lặn trên nhiễm sắc thể thường	Không rõ (nhiễm sắc thể 21)
CFEOM5	Di truyền lặn trên nhiễm sắc thể thường	COL25A1

Trong CFEOM3, hiếm khi có báo cáo về đột biến TUBA1A, TUBB2B, KIF21A. Ngoài ra, cũng tồn tại các trường hợp lẻ tẻ không có tiền sử gia đình.

CFEOM3 có hai dạng: dạng đơn độc chỉ biểu hiện rối loạn vận động mắt và dạng hội chứng kèm theo các bất thường thần kinh đa dạng. Ở dạng hội chứng, tùy theo loại đột biến, có thể kết hợp khuyết tật trí tuệ, liệt dây thần kinh mặt, bệnh thần kinh ngoại biên, hội chứng Kallmann, thiểu sản thể chai, loạn sản hạch nền, v.v. CFEOM4 (hội chứng Tukel) kèm theo các bất thường chi như thiểu ngón hoặc dính ngón sau trục.

Q CFEOM có di truyền không?

Trong nhiều trường hợp, bệnh di truyền theo kiểu trội trên nhiễm sắc thể thường hoặc lặn trên nhiễm sắc thể thường. Tuy nhiên, cũng có các trường hợp lẻ tẻ không có tiền sử gia đình, nghĩa là bệnh có thể phát sinh ngay cả khi không có tiền sử di truyền.

4. Phương pháp chẩn đoán và xét nghiệm

Chẩn đoán CFEOM chủ yếu dựa trên các dấu hiệu lâm sàng. Xét nghiệm di truyền hữu ích để xác định chẩn đoán và phân loại dưới nhóm.

Hỏi bệnh sử

Tiền sử phát triển trước sinh và chu sinh: Xác nhận tuổi thai và sự hiện diện của bất thường khi sinh.
Tiền sử phát triển: Chậm phát triển là dấu hiệu quan trọng gợi ý CFEOM3.
Tiền sử gia đình: Góp phần ước tính kiểu di truyền.

Khám mắt

Kiểm tra thị lực: Đánh giá bằng phương pháp phù hợp với lứa tuổi.
Đánh giá tư thế đầu bất thường: Ghi nhận sự hiện diện và góc độ của tư thế ngửa cằm.
Chức năng cơ nâng mi trên: Đánh giá chức năng của cơ nâng mi (LPS).
Kiểm tra vị trí mắt: Xác định xem mắt có thẳng hàng hay lác ở tư thế nhìn thẳng.
Kiểm tra vận động mắt: Đánh giá vận động từng mắt và vận động đồng hướng hai mắt.
Kiểm tra khúc xạ dưới liệt điều tiết: Phát hiện loạn thị nặng và các tật khúc xạ khác.
Kiểm tra đáy mắt sau giãn đồng tử: Xác định tình trạng thiểu sản thần kinh thị giác.

Xét nghiệm hình ảnh

MRI hoặc CT được sử dụng để xác nhận teo cơ ngoại nhãn. MRI đôi khi có thể hiển thị tình trạng thiểu sản hoặc đi sai đường của dây thần kinh vận nhãn và dây thần kinh ròng rọc.

Xét nghiệm di truyền

Có hai phương pháp sau đây.

Bảng gen đa gen: Thực hiện phân tích mục tiêu với bảng bao gồm KIF21A, PHOX2A, TUBB3, TUBB2B, TUBA1A, COL25A1.
Phân tích exome và bộ gen: Được sử dụng như phân tích toàn diện khi gen gây bệnh chưa được biết.

Chẩn đoán phân biệt

Các bệnh sau đây cần được xem xét trong chẩn đoán phân biệt CFEOM.

Hội chứng Brown: Hạn chế nâng mắt do bất thường bao gân cơ chéo trên.
Hội chứng Duane: Hạn chế khép và dạng mắt do bất thường phát triển dây thần kinh VI.
Hội chứng Mobius: Liệt bẩm sinh dây thần kinh mặt và dây thần kinh VI.
Liệt dây thần kinh vận nhãn bẩm sinh: Thường một bên mắt.
Liệt cơ mắt ngoài tiến triển (CPEO): Khác với CFEOM ở chỗ là tiến triển.
Hội chứng nhược cơ bẩm sinh: Kèm theo mệt mỏi dễ dàng do bất thường ở khớp thần kinh cơ.

5. Phương pháp điều trị tiêu chuẩn

Không có phương pháp điều trị triệt để cho CFEOM. Mục tiêu điều trị là cải thiện tư thế đầu bù trừ, phòng ngừa và điều trị nhược thị, cũng như cải thiện thẩm mỹ.

Điều trị không phẫu thuật

Điều chỉnh khúc xạ: Theo dõi chặt chẽ các tật khúc xạ bao gồm loạn thị nặng và kê đơn kính. Tật khúc xạ có thể thay đổi đáng kể sau phẫu thuật lác hoặc phẫu thuật sụp mi.
Điều trị nhược thị: Thường kết hợp với nhược thị do mất hình dạng hoặc nhược thị do tật khúc xạ, can thiệp sớm rất quan trọng.

Phẫu thuật lác

Chỉ định phẫu thuật như sau.

Tư thế đầu bù trừ bất thường ở mức độ không thể chấp nhận được
Lác mắt gây nhược thị hoặc ảnh hưởng đến sinh hoạt hàng ngày
Bất thường vị trí mắt không thể chấp nhận về mặt thẩm mỹ

Dưới đây là các lưu ý trong phẫu thuật.

Phẫu thuật lùi cơ thẳng dưới: Đây là phẫu thuật chính để điều chỉnh lệch dưới. Khó đạt được cải thiện vị trí mắt với mức lùi thông thường, và lùi lớn đến 12mm kết hợp với kỹ thuật chỉ điều chỉnh được cho là hiệu quả (Tawfik 2013; Heidary 2019).
Nguy cơ co rút mi dưới: Lùi cơ thẳng dưới trên 5mm có thể gây co rút mi dưới.
Phẫu thuật lùi cơ thẳng trong: Đối với lác trong, thực hiện phẫu thuật lùi cơ thẳng trong ở mắt bị ảnh hưởng.
Thử nghiệm kéo căng: Thực hiện lặp lại khi bắt đầu phẫu thuật và trong quá trình phẫu thuật. Ngay cả sau khi tách cơ khỏi nhãn cầu, vẫn có thể còn hạn chế.
Khâu treo (hang-back suture): Không hiệu quả nếu thiếu lực đối kháng của cơ đối vận.
Lùi kết mạc và khâu kéo thành hốc mắt: Cân nhắc khi vẫn còn hạn chế sau khi lùi rộng.

Phẫu thuật sụp mi

Phẫu thuật lác được thực hiện trước, sau đó chỉnh sửa theo từng giai đoạn. Do cơ nâng mi trên kém phát triển, phẫu thuật rút ngắn cơ nâng thường không đạt hiệu quả đầy đủ, và có thể cần phẫu thuật treo cơ trán.

Q Phẫu thuật có thể phục hồi hoàn toàn vận động mắt không?

Không thể phục hồi hoàn toàn chức năng của các cơ ngoại nhãn. Mục đích của phẫu thuật là giảm tư thế bù trừ của đầu và cải thiện thẩm mỹ. Vì không thể áp dụng biểu đồ xác định mức độ phẫu thuật thông thường, cần phải điều chỉnh kỹ thuật phẫu thuật cho từng trường hợp cụ thể.

6. Sinh lý bệnh học và cơ chế phát sinh chi tiết

Sự hiểu biết về bệnh lý của CFEOM đã phát triển qua hai giả thuyết trong lịch sử.

Giả thuyết nguồn gốc cơ

Trong các nghiên cứu ban đầu, CFEOM được cho là do bệnh cơ nguyên phát của cơ ngoài nhãn cầu. Quan điểm này cho rằng xơ hóa cơ ngoài nhãn cầu là thay đổi nguyên phát.

Thuyết nguồn gốc thần kinh (chủ đạo hiện nay)

Hiện nay, người ta công nhận rộng rãi rằng xơ hóa cơ ngoài nhãn cầu là thay đổi thứ phát do bất thường bẩm sinh của dây thần kinh sọ. Các nghiên cứu tử thi và MRI độ phân giải cao đã chứng minh sự thiếu hụt bẩm sinh, giảm sản và đi lạc của các dây thần kinh vận nhãn (dây thần kinh sọ III, IV, VI) đến các cơ ngoài nhãn cầu tương ứng ở bệnh nhân mắc bệnh (Whitman 2021 Annu Rev Vis Sci; Demer 2010).

Cơ chế bệnh sinh do từng đột biến gen như sau:

KIF21A (CFEOM1): Mã hóa protein vận động thuộc họ kinesin-4. Bình thường, KIF21A có cơ chế tự ức chế, nhưng đột biến làm mất cơ chế này. Kết quả là protein hoạt động quá mức, gây rối loạn dẫn truyền sợi trục của nhánh trên dây thần kinh vận nhãn. MRI cho thấy cơ thẳng trên và cơ nâng mi trên kém phát triển rõ rệt, cùng với tình trạng kém phát triển và đi lạc của tất cả các dây thần kinh vận động trong hốc mắt. Trên mô hình chuột, quan sát thấy dây thần kinh vận nhãn xa bị mỏng và phình to chùm tăng trưởng tại vị trí ứ đọng sợi trục.
PHOX2A (CFEOM2): Mã hóa yếu tố phiên mã homeodomain. Cần thiết cho sự xác định tế bào thần kinh vận động tại vùng ranh giới trung não-sau não. Đột biến mất chức năng dẫn đến thiếu hụt bẩm sinh các dây thần kinh sọ III, IV và nhân vận động của chúng.
TUBB3/TUBB2B (CFEOM3): Mã hóa các đơn vị β-tubulin cấu thành vi ống. Đột biến làm thay đổi động học của vi ống, giảm liên kết với kinesin. Kết quả là đáp ứng với tín hiệu dẫn đường sợi trục bị suy giảm, gây giảm sản và đi lạc của dây thần kinh vận nhãn. Vị trí đột biến khác nhau dẫn đến kiểu hình rất khác nhau, tồn tại mối tương quan chính xác giữa kiểu gen và kiểu hình (Demer 2010; Whitman 2021 Annu Rev Vis Sci).

7. Nghiên cứu mới nhất và triển vọng tương lai (báo cáo ở giai đoạn nghiên cứu)

Các nghiên cứu cơ bản nhằm làm sáng tỏ cơ chế phân tử của CFEOM đang được tiến hành.

Nghiên cứu sử dụng mô hình nấm men cho thấy, khi đưa đột biến gây CFEOM vào β-tubulin, chức năng vi ống bị suy giảm và xuất hiện tính kháng với quá trình khử trùng hợp. Tùy theo loại đột biến, ảnh hưởng đến động lực học vi ống khác nhau, cả hai dạng ổn định (A302T, R62Q, R380C, v.v.) và mất ổn định đều đã được báo cáo.

Cũng có báo cáo về nỗ lực phục hồi rối loạn phát triển sợi trục do đột biến gây CFEOM thông qua biến đổi kỹ thuật giao diện kinesin-vi ống. Ngoài ra, TUBB3 được chứng minh là không cần thiết cho chức năng thần kinh bình thường nhưng lại không thể thiếu cho tái tạo sợi trục, mở ra triển vọng ứng dụng trong liệu pháp tái tạo thần kinh trong tương lai.

8. Tài liệu tham khảo

Whitman MC, Jurgens JA, Hunter DG, Engle EC. Congenital Fibrosis of the Extraocular Muscles Overview. In: Adam MP, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2024. Updated 2021 Aug 12. PMID: 20301522. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1348/
Whitman MC. Axonal Growth Abnormalities Underlying Ocular Cranial Nerve Disorders. Annu Rev Vis Sci. 2021;7:827-850. PMID: 34081534. doi:10.1146/annurev-vision-093019-114307
Xia W, Wei Y, Wu L, Zhao C. Congenital Fibrosis of the Extraocular Muscles: An Overview from Genetics to Management. Children (Basel). 2022;9(11):1605. PMID: 36360333. doi:10.3390/children9111605
Heidary G, Mackinnon S, Elliott A, Barry BJ, Engle EC, Hunter DG. Outcomes of strabismus surgery in genetically confirmed congenital fibrosis of the extraocular muscles. J AAPOS. 2019;23(5):253.e1-253.e6. PMID: 31541710. doi:10.1016/j.jaapos.2019.05.018
Demer JL, Clark RA, Tischfield MA, Engle EC. Evidence of an asymmetrical endophenotype in congenital fibrosis of extraocular muscles type 3 resulting from TUBB3 mutations. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2010;51(9):4600-4611. PMID: 20393110. doi:10.1167/iovs.10-5438
Tawfik HA, Rashad MA. Surgical management of hypotropia in congenital fibrosis of extraocular muscles (CFEOM) presented by pseudoptosis. Clin Ophthalmol. 2013;7:1-6. PMID: 23277737. doi:10.2147/OPTH.S35557