Врожденный фиброз наружных глазных мышц (CFEOM) — это заболевание, основными симптомами которого являются косоглазие и птоз, вызванные врожденным двусторонним непрогрессирующим параличом наружных глазных мышц. Ранее оно называлось синдромом генерализованного фиброза. Относится к врожденным нарушениям иннервации черепных нервов (CCDDs).
Распространенность крайне редкая, около 1/230 000–1/250 000 (Whitman 2021 GeneReviews; Xia 2022). CFEOM1 описан в различных этнических группах и наиболее часто встречается в США и западных странах. CFEOM2 чаще встречается в семьях турецкого, саудовского и иранского происхождения.
CFEOM классифицируется на подтипы CFEOM1–5 на основе клинических проявлений и генотипа. Все подтипы имеют общую черту — ограничение движений глаз из-за фиброза наружных глазных мышц.
Распространенность оценивается примерно в 1/230 000–1/250 000. Это редкое заболевание среди врожденных нарушений, вызывающих расстройства движения глаз.
Основные субъективные симптомы CFEOM включают:
У младенцев и детей младшего возраста трудно получить субъективные жалобы, поэтому родители часто обращаются к врачу, заметив позу с запрокинутой головой или аномалию положения глаз.
Клинические признаки CFEOM различаются в зависимости от подтипа. Сравнение трех основных подтипов приведено ниже.
CFEOM1
Птоз (опущение века) : двусторонний. Присутствует всегда.
Движения глаз : невозможность подъема выше горизонтальной средней линии. Часто фиксированы в положении опускания. Горизонтальные движения от нормальных до умеренно ограниченных.
Положение глаз : ортофория, эзотропия, экзотропия, разнообразно.
Зрачок : диаметр зрачка и зрачковый рефлекс в норме.
Тракционный тест : положительный.
CFEOM2
Птоз : двусторонний, аналогично CFEOM1.
Движения глаз : ограничение более выраженное, чем при CFEOM1, как по вертикали, так и по горизонтали. Фиксация во взгляде вниз также тяжелая.
Положение глаз : часто сопровождается экзотропией.
Зрачок : малый диаметр зрачка, замедленная реакция на свет. Важный отличительный признак от CFEOM1.
Тракционный тест : резко положительный.
CFEOM3
Птоз : двусторонний или односторонний. В некоторых случаях отсутствует.
Движения глаз : вертикальное ограничение, но возможно поднятие выше горизонтальной средней линии. Горизонтальное ограничение часто отсутствует.
Положение глаз : ортофория или экзотропия.
Зрачок : диаметр зрачка и реакция на свет в норме.
Тракционный тест: положительный только в верхнем направлении.
При CFEOM1 и CFEOM2 ограничение движений глаз выражено сильно, поэтому могут наблюдаться аномальные конвергентные движения и, редко, феномен Маркуса Ганна (мигание при движении челюсти). Также часто встречаются высокие аномалии рефракции (особенно астигматизм), и необходимо обращать внимание на возможное развитие рефракционной амблиопии.
Другие глазные находки включают гипоплазию зрительного нерва и истончение слоя ганглиозных клеток и фоторецепторов.
Основным дифференциальным признаком является состояние зрачка. При CFEOM1 диаметр зрачка и реакция на свет нормальные, тогда как при CFEOM2 диаметр зрачка уменьшен, а реакция на свет замедлена. Кроме того, при CFEOM2 ограничение движений глаз более выражено и чаще наблюдается экзотропия.
CFEOM вызывается фиброзом наружных глазных мышц из-за аномалии развития ядер глазодвигательного и блокового нервов, которые иннервируют эти мышцы. Гены-возбудители и типы наследования различаются в зависимости от подтипа.
Соответствие между каждым подтипом и связанным геном показано ниже.
| Подтип | Тип наследования | Основные гены-возбудители |
|---|---|---|
| CFEOM1 | Аутосомно-доминантный | KIF21A (12q12) |
| CFEOM2 | Аутосомно-рецессивный | PHOX2A (11q13) |
| CFEOM3 | аутосомно-доминантный | TUBB3 (16q24) |
| CFEOM4 | аутосомно-рецессивный | неизвестно (хромосома 21) |
| CFEOM5 | Аутосомно-рецессивный | COL25A1 |
При CFEOM3 редко сообщается о мутациях TUBA1A, TUBB2B и KIF21A. Также существуют спорадические случаи без семейного анамнеза.
CFEOM3 бывает изолированной формы, проявляющейся только глазодвигательными нарушениями, и синдромальной формы с различными неврологическими аномалиями. Синдромальная форма в зависимости от типа мутации может включать умственную отсталость, паралич лицевого нерва, периферическую нейропатию, синдром Каллманна, гипоплазию мозолистого тела, аномалии базальных ганглиев и др. CFEOM4 (синдром Тюкеля) сопровождается аномалиями конечностей, такими как постаксиальная олигодактилия или олигосиндактилия.
Во многих случаях она наследуется по аутосомно-доминантному или аутосомно-рецессивному типу. Однако описаны и спорадические случаи без семейного анамнеза, поэтому заболевание может развиться и при отсутствии наследственной предрасположенности.
Диагноз CFEOM ставится в основном на основании клинических данных. Генетическое тестирование полезно для подтверждения диагноза и идентификации подтипов.
МРТ или КТ подтверждают атрофию наружных глазных мышц. МРТ иногда может визуализировать гипоплазию или неправильный ход глазодвигательного и блокового нервов.
Существуют следующие два метода.
Дифференциальная диагностика CFEOM включает следующие заболевания.
Радикального лечения CFEOM не существует. Цели лечения: улучшение компенсаторного положения головы, профилактика и лечение амблиопии, а также косметическое улучшение.
Показания к операции следующие.
Хирургические меры предосторожности следующие.
Сначала проводится операция по исправлению косоглазия, затем поэтапная коррекция. Из-за гипоплазии мышцы, поднимающей верхнее веко, укорочение леватора часто оказывается недостаточно эффективным, и может потребоваться подвешивание к лобной мышце.
Полное функциональное восстановление наружных глазных мышц невозможно. Цель операции — уменьшение компенсаторного положения головы и улучшение внешнего вида. Поскольку стандартные таблицы дозирования операции неприменимы, требуется адаптация техники для каждого случая.
Понимание патофизиологии CFEOM исторически развивалось через две гипотезы.
Ранние исследования предполагали, что CFEOM обусловлена первичной миопатией экстраокулярных мышц, при которой фиброз этих мышц считался первичным изменением.
В настоящее время широко признано, что фиброз экстраокулярных мышц является вторичным изменением, возникающим вследствие врожденной аномалии черепных нервов. Аутопсийные исследования и МРТ высокого разрешения продемонстрировали врожденное отсутствие, гипоплазию и аберрантную иннервацию глазодвигательных нервов (III, IV, VI) у пораженных пациентов (Whitman 2021 Annu Rev Vis Sci; Demer 2010).
Патогенетические механизмы каждой мутации гена следующие.
Фундаментальные исследования по выяснению молекулярных механизмов CFEOM продолжаются.
Исследования с использованием дрожжевой модели показали, что введение мутаций, вызывающих CFEOM, в β-тубулин нарушает функцию микротрубочек и вызывает устойчивость к деполимеризации. Влияние на динамику микротрубочек варьируется в зависимости от типа мутации, причем сообщается как о стабилизирующих (A302T, R62Q, R380C и др.), так и о дестабилизирующих паттернах.
Также сообщается о попытках восстановления дефектов роста аксонов, вызванных мутациями CFEOM, с помощью инженерной модификации интерфейса кинезин-микротрубочка. Кроме того, было показано, что TUBB3 не является необходимым для нормальной функции нервов, но незаменим для регенерации аксонов, что позволяет надеяться на будущее применение в терапии регенерации нервов.
