مثبطات نقاط التفتيش المناعية (ICIs) هي أجسام مضادة وحيدة النسيلة تثبط جزيئات نقاط التفتيش التي تعمل كمكابح للخلايا التائية، مما يعزز الاستجابة المناعية ضد الخلايا السرطانية 1). بينما أحدثت ثورة في علاج السرطان، فإنها تسبب أحداثًا سلبية مناعية (irAE) تؤدي إلى التهاب غير محدد في مواقع غير الورم 1).
فيما يلي الجزيئات المستهدفة الرئيسية والأدوية الممثلة 1).
| الجزيء المستهدف | الأدوية الممثلة |
|---|---|
| CTLA-4 | إيبيليموماب (ييرفوي®)، تريميليموماب |
| PD-1 | نيفولوماب (أوبديفو®)، بيمبروليزوماب (كيترودا®)، سيميبليماب |
| PD-L1 | أتيزوليزوماب (تيسنتريك®)، أفيلوماب، دورفالوماب |
ينظم CTLA-4 تنشيط الخلايا التائية في العقد الليمفاوية، بينما يثبط PD-1 استجابة الخلايا التائية في الأنسجة المحيطية1). يؤدي تثبيط هذه المسارات إلى تعزيز المناعة المضادة للورم، ولكنه قد يحفز أيضًا تفاعلات مناعية ذاتية. في إرشادات علاج التهاب العنبية (2019)، تم إدراج مثبطات نقاط التفتيش المناعية كأدوية مهمة مسببة لالتهاب العنبية الدوائي3).
يبلغ معدل حدوث التفاعلات العينية الضارة المرتبطة بالمناعة 1-3%1). يشكل التهاب الجزء الخلفي من العين (الشبكية والمشيمية) حوالي 5-20% من جميع التفاعلات العينية الضارة المرتبطة بالمناعة، ولكنه شديد وقد يؤدي إلى فقدان دائم للرؤية إذا لم يُعالج بشكل مناسب1). مع توسع التغطية التأمينية لمثبطات نقاط التفتيش المناعية، أصبح الوعي بها في كل من طب العيون والأورام أكثر أهمية.
تحدث التفاعلات العينية الضارة المرتبطة بالمناعة بشكل عام بمعدل 1-3%1). يختلف المعدل حسب نوع الدواء: حوالي 1% مع مثبطات CTLA-4 وحدها، و0.3-0.6% مع مثبطات PD-1 وحدها، وزيادة الخطر بمقدار 2-3 أضعاف مع الجمع بين العقارين4). معظم الحالات تكون جفاف العين أو التهاب العنبية الأمامي، لكن التهاب الجزء الخلفي (5-20% من جميع التفاعلات العينية) يمكن أن يكون مضاعفة خطيرة تؤثر على حدة البصر.
في التهاب العنبية، تكون الأعراض الرئيسية هي الاحمرار، عدم وضوح الرؤية، رهاب الضوء، وألم العين. في التهاب الجزء الخلفي، تظهر أعراض مثل انخفاض الرؤية، العوائم، وتشوه الرؤية1). في التهاب العضلات المدارية، يحدث ازدواج الرؤية، تدلي الجفن، وجحوظ العين2). في جفاف العين، تكون الأعراض الرئيسية هي الجفاف والإحساس بوجود جسم غريب.
يمكن أن تحدث التفاعلات العينية الضارة المرتبطة بالمناعة الناتجة عن مثبطات نقاط التفتيش المناعية في أي منطقة من العين تقريبًا.
الجزء الأمامي وسطح العين
جفاف العين (الأكثر شيوعًا): يمكن أن تسبب مثبطات PD-1/PD-L1 انخفاضًا في إفراز الدموع يشبه متلازمة شوغرن.
التهاب العنبية الأمامي: خلايا التهابية في الغرفة الأمامية ووهج. يمثل 30-40% من جميع الأحداث الضائرة المناعية العينية. تستجيب معظم الحالات لقطرات الستيرويد7).
تآكل القرنية: قد يظهر كجزء من متلازمة شبيهة بمرض بهجت.
الجزء الخلفي للعين
التهاب العنبية الشامل الشبيه بمرض VKH: انفصال الشبكية النضحي ووذمة حليمة العصب البصري. يحدث في 5-14% من المرضى الذين يتلقون مثبطات نقاط التفتيش المناعية للورم الميلانيني1). الآلية هي تفاعل تبادلي مع الخلايا المحتوية على الميلانين.
التهاب الأوعية الدموية الشبكية: تسرب الأوعية ووذمة البقعة الصفراء وانسداد الشرايين والأوردة. يمثل 5-10% من جميع الأحداث الضائرة المناعية العينية4).
الوذمة البقعية الكيسية: تحدث مع نيفولوماب وغيره. يتم تأكيدها بواسطة التصوير المقطعي البصري1).
المحجر
التهاب العضلات المحجرية (الأكثر شيوعًا مع مضادات CTLA-4): يميل للظهور بشكل ثنائي. يُظهر التصوير بالرنين المغناطيسي تضخم عضلات العين الخارجية وتعزيز التباين2).
التهاب الدهون المحجرية: قد يمتد إلى قمة المحجر والشق الحجاجي العلوي2).
التهاب شبيه باعتلال العين الدرقي: يظهر حتى في المرضى الذين لديهم وظيفة غدة درقية طبيعية.
العصبي
الوهن العضلي الوبيل العيني: يرتبط بإنتاج الأجسام المضادة لمستقبلات الأسيتيل كولين. تم الإبلاغ عنه مع بيمبروليزوماب9).
التهاب العصب البصري: يمكن الحفاظ على الرؤية بالعلاج المبكر بالستيرويدات8).
شلل العصب المبعد: غالبًا ما يتحسن مع إيقاف الدواء والستيرويدات بجرعات عالية8).
يتراوح وقت ظهور التهاب الحجاج من يومين إلى شهرين بعد الجرعة الأولى2). في الحالات المصحوبة بـ irAE جهازي (التهاب العضلات، التهاب عضلة القلب، التهاب القولون)، يجب الانتباه إلى شدة الحالة.
السبب الجذري لـ irAE العيني الناتج عن ICI هو إثارة تفاعل مناعي ذاتي نتيجة إلغاء نقاط التفتيش المناعية للخلايا التائية1).
تعمل ICI على إلغاء نقاط التفتيش المناعية للخلايا التائية لمهاجمة السرطان، ولكنها تعطل أيضًا الامتياز المناعي المعتمد على PD-L1 في أنسجة العين1). تُصنف الآلية المرضية إلى 3 أنواع (انظر القسم 6): ① التفاعل المتقاطع بين الخلايا التائية المضادة للورم والأنسجة العينية المحتوية على الميلانين (تفاعل شبيه بـ VKH)، ② التهاب الأوعية الشبكية الناتج عن التأثير الجانبي، ③ التهاب بوساطة الأجسام المضادة الذاتية، وهي الآليات الرئيسية.
يعتمد تشخيص irAE العيني المرتبط بـ ICI على العلاقة الزمنية بين تاريخ استخدام ICI والعلامات العينية. يتم إجراء الفحص الأساسي وفقًا لإرشادات علاج التهاب العنبية (2019)3). مبدأ التشخيص هو تأكيد العلاقة الزمنية بين استخدام الدواء المشتبه به وظهور الأعراض واستبعاد الأسباب الأخرى.
| المنطقة | الفحص الرئيسي | الهدف |
|---|---|---|
| الجزء الأمامي للعين | المصباح الشقي | خلايا التهابية في الغرفة الأمامية، وهج، ونتائج القرنية |
| الجزء الخلفي للعين | OCT و FA | فقدان إشارة الطبقة الخارجية للشبكية، تسرب الأوعية، وذمة البقعة الصفراء الكيسية1) |
| الجزء الخلفي للعين | تخطيط كهربية الشبكية (ERG) | تقييم وظيفة العصي والمخاريط في اعتلال الشبكية الشبيه بـ MAR |
| المحجر | التصوير بالرنين المغناطيسي (MRI) | تضخم العضلات خارج العين وتعزيز التباين، التهاب الدهون المحجري2) |
في التهاب العنبية الأمامي، يجب التفريق بين التهاب العنبية المعدي وغير المعدي. يتشابه التفاعل الشبيه بمرض فوغت-كوياناغي-هارادا سريريًا مع مرض فوغت-كوياناغي-هارادا الأولي، لكن تاريخ استخدام مثبطات نقاط التفتيش المناعية لعلاج الميلانوما هو دليل مهم 1, 10). في التهاب العضلات الحجاجي، يجب التفريق بين اعتلال العين الدرقي، مرض IgG4 المرتبط، والتهاب الحجاج مجهول السبب 2). يتطلب اعتلال الشبكية الشبيه باعتلال الشبكية المرتبط بالميلانوما التفريق مع المتلازمة المجاورة للورم 1). يجب أيضًا استبعاد التهاب العنبية المعدي والأورام داخل العين النقيلية (متلازمة المقنعة).
يتم تخصيص العلاج بالتشاور بين طبيب الأورام وطبيب العيون وفقًا لدرجة CTCAE. مبدأ العلاج هو إيقاف الدواء المشتبه به، ولكن نظرًا لأن التأثير المضاد للورم لمثبطات نقاط التفتيش المناعية مرتبط بالحياة، يجب اتخاذ قرار الإيقاف بحذر من قبل فريق متعدد التخصصات.
| الدرجة | الشدة | الإدارة العينية | إمكانية استمرار مثبطات نقاط التفتيش المناعية |
|---|---|---|---|
| 1 | خفيف (بدون أعراض، فقط نتائج المصباح الشقي) | قطرات الستيرويد: Rinderon® 0.1% 4-6 مرات يوميًا | يمكن الاستمرار |
| 2 | متوسط (انخفاض حدة البصر بدرجة واحدة، التهاب الغرفة الأمامية) | حقن تحت محفظة تينون: تريامسينولون 20 ملغ + تعزيز قطرات الستيرويد | الاستمرار بحذر |
| 3 | شديد (انخفاض حدة البصر بدرجتين أو أكثر، التهاب العنبية الشامل) | بريدنيزولون جهازي 1-2 ملغ/كغ/يوم مع تخفيض تدريجي (بعد تحسن الأعراض العينية) | إيقاف مثبطات المناعة |
| 4 | خطر فقدان البصر | العلاج النبضي بالستيرويد: سولوميدرول 1 غ/يوم × 3 أيام + مثبطات المناعة | الإيقاف وصعوبة الاستئناف |
التهاب العنبية الأمامي (الدرجة 1-2)
الحالات المتوسطة والتهاب الجزء الخلفي من العين
الحالات الخاصة
نادرًا ما يكون من الضروري إيقاف مثبطات نقاط التفتيش المناعية (ICI). في الدرجات 1-2، يمكن غالبًا إدارة الحالة باستخدام قطرات الستيرويد أو الحقن الموضعي مع استمرار ICI. في الدرجة 3 أو أعلى (انخفاض الرؤية بمقدار درجتين أو أكثر، التهاب العنبية الشامل)، يُوصى باستخدام الستيرويدات الجهازية وإيقاف ICI مؤقتًا 5). في الدرجة 4 التي تنطوي على خطر فقدان البصر، قد يكون من الصعب استئناف العلاج. يجب دائمًا اتخاذ قرار الإيقاف أو الاستئناف بالتشاور مع طبيب الأورام.
بعد السيطرة الكافية على الالتهاب (الدرجة 1 أو أقل)، يمكن النظر في الاستئناف بالتشاور مع طبيب الأورام. ومع ذلك، في حالات التهاب العنبية الشامل الشبيه بمرض فوغت-كوياناغي-هارادا (VKH) وغيرها من الأحداث الضائرة المناعية الشديدة في العين، يكون خطر الانتكاس مرتفعًا، ويتم تقييم إمكانية الاستئناف بشكل فردي. بعد الاستئناف، تكون المتابعة الدقيقة من قبل طبيب العيون ضرورية 6).
العين هي عضو ذو امتياز مناعي، وتقوم الآليات التالية بكبح الالتهاب بوساطة الخلايا التائية 1).
تستهدف ICI بشكل مباشر آليات الامتياز المناعي المعتمدة على PD-1/PD-L1، مما يؤدي إلى خطر تنشيط الخلايا التائية داخل العين 1).
صنف Haliyur وآخرون (2025) الأحداث الضائرة المناعية في الجزء الخلفي للعين الناجمة عن ICI إلى 3 أنواع 1).
النوع 1: التفاعل المتقاطع للخلايا التائية
النوع 1a: تتفاعل الخلايا التائية المضادة للورم بشكل متقاطع مع أنسجة العين المحتوية على الميلانين، مما يسبب التهاب العنبية الشامل الشبيه بمرض VKH. يحدث في 5-14% من مرضى الميلانوما 1).
النوع 1ب: تتوسع وتنشط الخلايا التائية الذاكرة المقيمة في الأنسجة الخاصة بالعين بواسطة مثبطات نقاط التفتيش المناعية (ICI)، مما يسبب التهاب الشبكية الذاتي1).
النوع 2: التهاب الأوعية الدموية العارض
يؤدي تعزيز الالتهاب الجهازي المرتبط باستخدام مثبطات نقاط التفتيش المناعية (ICI) إلى تعطيل حاجز الدم-الشبكية بشكل غير محدد1).
يؤدي تسلل الخلايا البلازمية اللمفاوية حول الأوعية الدموية بواسطة الخلايا التائية CD4+ وزيادة التعبير عن جزيئات الالتصاق إلى التهاب الأوعية الدموية الشبكية وانسداد الشرايين والأوردة1).
النوع 3: بوساطة الأجسام المضادة الذاتية
يتم التعبير عن PD-1 أيضًا على الخلايا البائية، وتحفز مثبطات نقاط التفتيش المناعية (ICI) توسع سلالة الخلايا البائية وإنتاج الأجسام المضادة الذاتية الخاصة بالأنسجة من الخلايا البلازمية1).
كما تشارك في تفاقم المتلازمات المجاورة للأورام (مثل اعتلال الشبكية الشبيه بـ MAR)1).
لا تقتصر النتائج السريرية على آلية واحدة، بل قد تتداخل آليات متعددة. يُظهر التهاب العنبية الشامل الشبيه بـ VKH (النوع 1أ) انفصال الشبكية النضحي وفرط التألق المشيمي، وقد يكون التمييز السريري عن مرض هارادا صعبًا في بعض الحالات1).
يسبب مثبط CTLA-4 (إيبيليموماب) التهاب الحجاج بأعلى تردد2). كما تم الإبلاغ عن صور سريرية مماثلة مع مثبطات PD-1/PD-L12). يُظهر التصوير بالرنين المغناطيسي تضخم عضلات العين الخارجية وتعزيز التباين وتغيرات التهابية في دهون الحجاج، مع ميل للظهور ثنائي الجانب2).
مع التوسع السريع في مؤشرات استخدام مثبطات نقاط التفتيش المناعية (ICI)، من المتوقع أن يزداد عدد حالات irAE العينية المرتبطة بـ ICI في العقود القادمة1).
حاليًا، يعتمد فهم أمراض الجزء الخلفي من العين المرتبطة بالتفاعلات العكسية بشكل أساسي على تقارير الحالات وسلاسل الحالات، ولم يتم وضع معايير تشخيصية أو إرشادات علاجية 1). من الضروري تطوير بروتوكولات تعاون بين أطباء الأورام وأطباء العيون.
