مثبطات نقاط التفتيش المناعية (ICIs) هي أجسام مضادة وحيدة النسيلة تثبط جزيئات نقاط التفتيش التي تعمل كمكابح للخلايا التائية، مما يعزز الاستجابة المناعية ضد الخلايا السرطانية1). بينما أحدثت ثورة في علاج السرطان، فإنها تسبب أحداثًا ضارة مرتبطة بالمناعة (irAE) تتمثل في التهاب غير محدد في مواقع غير الورم1).
فيما يلي الجزيئات المستهدفة الرئيسية والأدوية الممثلة1).
| الجزيء المستهدف | الأدوية الممثلة |
|---|---|
| CTLA-4 | إيبيليموماب (ييرفوي®)، تريميليموماب |
| PD-1 | نيفولوماب (أوبديفو®)، بيمبروليزوماب (كيترودا®)، سيميبليماب |
| PD-L1 | أتيزوليزوماب (تيسنتريك®)، أفيلوماب، دورفالوماب |
ينظم CTLA-4 تنشيط الخلايا التائية في العقد الليمفاوية، بينما يثبط PD-1 استجابة الخلايا التائية في الأنسجة المحيطية1). يؤدي تثبيط هذه المسارات إلى تعزيز المناعة المضادة للورم، ولكنه قد يحفز أيضًا تفاعلات مناعية ذاتية. تُعد مثبطات نقاط التفتيش المناعية أحد الأسباب الهامة لالتهاب العنبية الدوائي4,5).
يبلغ معدل حدوث التفاعلات العينية الضارة المرتبطة بالمناعة 1-3%1). يشكل التهاب الجزء الخلفي للعين (الشبكية والمشيمية) حوالي 5-20% من جميع التفاعلات العينية الضارة المرتبطة بالمناعة، ولكنه شديد وقد يؤدي إلى ضعف بصري دائم إذا لم يُعالج بشكل مناسب1). مع توسع نطاق التغطية التأمينية لمثبطات نقاط التفتيش المناعية، أصبح الوعي بهذه التفاعلات أكثر أهمية في كل من طب العيون وطب الأورام.
تحدث الآثار الجانبية العينية المرتبطة بالمناعة (irAE) بشكل عام بنسبة 1-3% 1). يختلف التكرار حسب نوع الدواء، حيث يبلغ حوالي 1% مع مثبطات CTLA-4 وحدها، و0.3-0.6% مع مثبطات PD-1 وحدها، ويزيد الخطر بمقدار 2-3 أضعاف عند الجمع بين العقارين 4). معظم الحالات تكون جفاف العين أو التهاب القزحية الأمامي، لكن التهاب الجزء الخلفي من العين (5-20% من جميع irAE العينية) يمكن أن يكون مضاعفة خطيرة تؤثر على حدة البصر.
في التهاب العنبية، تكون الأعراض الرئيسية هي الاحمرار، عدم وضوح الرؤية، رهاب الضوء، وألم العين. في التهاب الجزء الخلفي من العين، يحدث انخفاض الرؤية، العوائم، وتشوه الرؤية 1). في التهاب العضلات المدارية، يظهر ازدواج الرؤية، تدلي الجفن، وجحوظ العين 2). في جفاف العين، تكون الأعراض الرئيسية هي الشعور بالجفاف ووجود جسم غريب.
يمكن أن تحدث الأحداث الضائرة المناعية المرتبطة بمثبطات نقاط التفتيش المناعية في أي منطقة من العين تقريبًا.
الجزء الأمامي من العين وسطح العين
جفاف العين (الأكثر شيوعًا): قد تسبب مثبطات PD-1/PD-L1 انخفاضًا في إفراز الدموع يشبه متلازمة شوغرن.
التهاب العنبية الأمامي: خلايا التهابية في الغرفة الأمامية ووهج. يمثل 30-40% من جميع التفاعلات العكسية المرتبطة بالمناعة للعين. تستجيب معظم الحالات لقطرات الستيرويد7).
تآكل القرنية: قد يظهر كجزء من متلازمة شبيهة بمرض بهجت.
الجزء الخلفي للعين
التهاب العنبية الشامل الشبيه بمرض VKH: انفصال الشبكية النضحي ووذمة القرص البصري. يحدث في 5-14% من حالات علاج الميلانوما بمثبطات النقاط المناعية1). الآلية هي تفاعل تبادلي مع الخلايا المحتوية على الميلانين.
التهاب الأوعية الدموية الشبكية: تسرب الأوعية الدموية، وذمة البقعة الصفراء، انسداد الشرايين والأوردة. يحدث في 5-10% من حالات irAE العينية4).
الوذمة البقعية الكيسية: تحدث مع نيفولوماب وغيره. يتم تأكيدها بواسطة التصوير المقطعي البصري1).
المحجر
التهاب عضلات المحجر (الأكثر شيوعًا مع مضادات CTLA-4): يظهر غالبًا بشكل ثنائي الجانب. يُظهر التصوير بالرنين المغناطيسي تضخم عضلات العين الخارجية وتعزيز التباين2).
التهاب الدهون المحجري: قد يمتد إلى قمة المحجر والشق الحجاجي العلوي2).
التهاب يشبه اعتلال العين الدرقي: قد يظهر حتى في حالات وظائف الغدة الدرقية الطبيعية.
عصبي
الوهن العضلي الوبيل العيني: يرتبط بإنتاج الأجسام المضادة لمستقبلات الأسيتيل كولين (AChR). تم الإبلاغ عنه مع البيمبروليزوماب9).
التهاب العصب البصري: يمكن الحفاظ على حدة البصر بالعلاج المبكر بالكورتيكوستيرويدات8).
شلل العصب المبعد: غالبًا ما يتحسن مع إيقاف الدواء والجرعات العالية من الكورتيكوستيرويدات8).
يتراوح وقت ظهور التهاب الحجاج من يومين إلى شهرين بعد الجرعة الأولى2). في الحالات المصحوبة بـ irAE جهازية (التهاب العضلات، التهاب عضلة القلب، التهاب القولون)، يجب الانتباه إلى شدة الحالة.
السبب الجذري لـ irAE العينية الناتج عن ICI هو إثارة تفاعل مناعي ذاتي نتيجة إلغاء كبت نقاط التفتيش المناعية للخلايا التائية1).
تعمل مثبطات نقاط التفتيش المناعية (ICIs) على إلغاء كبت نقاط التفتيش المناعية في الخلايا التائية لمهاجمة السرطان، ولكنها تؤدي أيضًا إلى تعطيل الامتياز المناعي المعتمد على PD-L1 في أنسجة العين1). تُصنف الآلية المرضية إلى ثلاثة أنواع (انظر القسم 6): ① تفاعل تبادلي بين الخلايا التائية المضادة للورم والأنسجة العينية المحتوية على الميلانين (تفاعل شبيه بمتلازمة فوغت-كوياناغي-هارادا)، ② التهاب الأوعية الشبكية الناتج عن التأثير الجانبي، ③ التهاب بوساطة الأجسام المضادة الذاتية، وهي الآليات الرئيسية.
يعتمد تشخيص التفاعلات العكسية المناعية العينية المرتبطة بمثبطات نقاط التفتيش المناعية (ICI-related ocular irAEs) على العلاقة الزمنية بين استخدام مثبطات نقاط التفتيش المناعية والنتائج العينية. يُجرى فحص أساسي لالتهاب العنبية، ويتم تأكيد العلاقة الزمنية بين استخدام الدواء المشتبه به وظهور الأعراض، مع استبعاد الأسباب الأخرى، وهو مبدأ التشخيص3).
| المنطقة | الفحص الرئيسي | الغرض |
|---|---|---|
| الجزء الأمامي من العين | المجهر ذو المصباح الشقي | خلايا الالتهاب في الغرفة الأمامية، الفلير، ونتائج القرنية |
| الجزء الخلفي للعين | OCT·FA | فقدان إشارة الطبقة الخارجية للشبكية، تسرب وعائي، وذمة بقعة صفراء كيسية1) |
| الجزء الخلفي للعين | تخطيط كهربية الشبكية (ERG) | تقييم وظيفة العصي والمخاريط في اعتلال الشبكية الشبيه بـ MAR |
| الحجاج | التصوير بالرنين المغناطيسي | تضخم العضلات خارج العين، تعزيز التباين، التهاب الدهون الحجاجي2) |
في التهاب العنبية الأمامي، يجب التفريق بين التهاب العنبية المعدي وغير المعدي. يتشابه التفاعل الشبيه بمرض فوجت-كوياناغي-هارادا سريريًا مع مرض فوجت-كوياناغي-هارادا الأولي، لكن تاريخ استخدام مثبطات النقطة التفتيشية للورم الميلانيني هو دليل مهم 1, 10). في التهاب العضلات الحجاجي، يجب التفريق بين مرض العين الدرقي، والأمراض المرتبطة بالغلوبولين المناعي G4، والتهاب الحجاج مجهول السبب 2). يتطلب اعتلال الشبكية الشبيه باعتلال الشبكية المرتبط بالورم الميلانيني التفريق بين متلازمة الأباعد الورمية 1). كما يجب تضمين التهاب العنبية المعدي والأورام العينية النقيلية (متلازمة المقنع) في قائمة الاستبعاد.
يتم تخصيص العلاج بالتشاور بين طبيب الأورام وطبيب العيون وفقًا لدرجة CTCAE. في الحالات الشديدة، يُنظر في إيقاف ICI، ولكن نظرًا لأن التأثير المضاد للورم يرتبط مباشرة بالحياة، يتم اتخاذ قرار الإيقاف والاستئناف بحذر من قبل فريق متعدد التخصصات.
| الدرجة | الشدة | الإدارة العينية | إمكانية استمرار ICI |
|---|---|---|---|
| 1 | خفيف (بدون أعراض، فقط علامات المصباح الشقي) | قطرات الستيرويد: لينديرون® 0.1% 4-6 مرات يوميًا | يمكن الاستمرار |
| 2 | متوسط (انخفاض حدة البصر بدرجة واحدة، التهاب الغرفة الأمامية) | حقن تحت محفظة تينون: تريامسينولون 20 ملغ + تعزيز قطرات الستيرويد | الاستمرار بحذر |
| 3 | شديد (انخفاض الرؤية بدرجتين أو أكثر، التهاب العنبية الشامل) | بريدنيزولون جهازي 1-2 ملغم/كغم/يوم مع تخفيض تدريجي (بعد تحسن الأعراض العينية) | إيقاف مثبطات نقاط التفتيش المناعية |
| 4 | خطر فقدان البصر | جرعة نبضية من الستيرويد: سولوميدرول 1 غرام/يوم لمدة 3 أيام + مثبط مناعي | إيقاف وصعوبة إعادة البدء |
التهاب العنبية الأمامي (الدرجة 1-2)
التهاب متوسط الشدة والتهاب الجزء الخلفي من العين
الحالات المرضية الخاصة
نادرًا ما يكون إيقاف مثبطات نقاط التفتيش المناعية ضروريًا. في الدرجات 1-2، يمكن غالبًا إدارة الحالة باستخدام قطرات الستيرويد أو الحقن الموضعي مع استمرار علاج مثبطات نقاط التفتيش المناعية. في الدرجة 3 أو أعلى (انخفاض الرؤية بمقدار درجتين أو أكثر أو التهاب القزحية الشامل)، يجب النظر في استخدام الستيرويدات الجهازية وإيقاف مثبطات نقاط التفتيش المناعية مؤقتًا5). في الدرجة 4 التي تنطوي على خطر فقدان البصر، قد يكون من الصعب استئناف العلاج. يجب دائمًا اتخاذ قرار الإيقاف أو الاستئناف بالتشاور مع طبيب الأورام.
بعد السيطرة الكافية على الالتهاب (درجة 1 أو أقل)، قد يُنظر في إعادة العلاج بالتشاور مع طبيب الأورام. ومع ذلك، في حالات irAE العينية الشديدة مثل التهاب العنبية الشامل الشبيه بـ VKH، يكون خطر الانتكاس مرتفعًا، ويتم تحديد إعادة العلاج بشكل فردي. بعد إعادة العلاج، تكون المتابعة الدقيقة من قبل طبيب العيون ضرورية6).
العين هي عضو ذو امتياز مناعي، حيث تمنع الآليات التالية الالتهاب بوساطة الخلايا التائية1).
تستهدف مثبطات نقاط التفتيش المناعية (ICI) بشكل مباشر آلية الامتياز المناعي المعتمدة على PD-1/PD-L1، مما يؤدي إلى خطر تنشيط الخلايا التائية داخل العين1).
صنف Haliyur وآخرون (2025) التفاعلات العكسية المناعية العينية الخلفية الناجمة عن مثبطات نقاط التفتيش المناعية إلى 3 أنواع1).
النوع 1: تفاعل تبادلي للخلايا التائية
النوع 1أ: تتفاعل الخلايا التائية المضادة للورم بشكل تبادلي مع أنسجة العين مثل الخلايا المحتوية على الميلانين، مما يسبب التهاب العنبية الشامل الشبيه بمتلازمة فوغت-كوياناغي-هارادا. يحدث في 5-14% من مرضى الميلانوما1).
النوع 1ب: تتوسع وتنشط الخلايا التائية الذاكرة المقيمة في الأنسجة الخاصة بالعين بواسطة مثبطات نقاط التفتيش المناعية، مما يسبب اعتلال الشبكية الذاتي المناعة1).
النوع 2: التهاب الأوعية الدموية العارض
يؤدي الالتهاب الجهازي المعزز المرتبط باستخدام مثبطات النقطة التفتيشية المناعية (ICI) إلى تعطيل حاجز الدم-الشبكية بشكل غير محدد 1).
يسبب تسلل الخلايا اللمفاوية البلازمية حول الأوعية الدموية بواسطة الخلايا التائية CD4+ وزيادة التعبير عن جزيئات الالتصاق التهاب الأوعية الدموية الشبكية وانسداد الشرايين والأوردة 1).
النوع 3: بوساطة الأجسام المضادة الذاتية
يتم التعبير عن PD-1 أيضًا على الخلايا البائية، وتحفز مثبطات النقطة التفتيشية المناعية (ICI) توسع سلالة الخلايا البائية وإنتاج الأجسام المضادة الذاتية الخاصة بالأنسجة من الخلايا البلازمية 1).
تشارك أيضًا في تفاقم المتلازمات المجاورة للأورام (مثل اعتلال الشبكية الشبيه بـ MAR) 1).
لا تقتصر النتائج السريرية على آلية واحدة، بل قد تتداخل آليات متعددة. يُظهر التهاب العنبية الشامل الشبيه بمرض فوغت-كوياناغي-هارادا (النوع 1أ) انفصال الشبكية النضحي وفرط التألق المشيمي، وقد يكون من الصعب تمييزه سريريًا عن مرض هارادا1).
يُسبب مثبط CTLA-4 (إيبيليموماب) التهاب الحجاج بأعلى تواتر2). كما تم الإبلاغ عن صور سريرية مماثلة مع مثبطات PD-1/PD-L12). يُظهر التصوير بالرنين المغناطيسي تضخمًا في العضلات خارج المقلة وتعزيزًا بالتباين وتغيرات التهابية في الدهون الحجاجية، مع ميل للظهور ثنائي الجانب2).
مع التوسع السريع في استخدام مثبطات نقاط التفتيش المناعية (ICI)، من المتوقع أن تزداد حالات الآثار الضارة العينية المرتبطة بـ ICI (irAE) في العقود القادمة1).
في الوقت الحالي، يعتمد فهم أمراض irAE في الجزء الخلفي من العين بشكل أساسي على تقارير الحالات وسلاسل الحالات، ولم يتم وضع معايير تشخيصية أو إرشادات علاجية بعد1). هناك حاجة ماسة لتطوير بروتوكولات تعاون بين أورام العيون وطب العيون.
