مهارکنندههای ایست بازرسی ایمنی (ICI) آنتیبادیهای مونوکلونالی هستند که با مهار مولکولهای ایست بازرسی که به عنوان ترمز سلولهای T عمل میکنند، پاسخ ایمنی علیه سلولهای سرطانی را تقویت میکنند1). اگرچه این داروها انقلابی در درمان سرطان ایجاد کردهاند، اما عوارض جانبی مرتبط با ایمنی (irAE) که باعث التهاب غیراختصاصی در بافتهای غیر توموری میشوند، یک مشکل محسوب میشوند1).
مولکولهای هدف اصلی و داروهای نماینده در زیر نشان داده شدهاند1).
| مولکول هدف | داروهای نماینده |
|---|---|
| CTLA-4 | ایپیلیموماب (Yervoy®)، ترملیموماب |
| PD-1 | نیولوماب (Opdivo®)، پمبرولیزوماب (Keytruda®)، سمپلیماب |
| PD-L1 | آتزولیزوماب (Tecentriq®)، آولوماب، دوروالوماب |
CTLA-4 فعالسازی سلولهای T در غدد لنفاوی را کنترل میکند و PD-1 پاسخ سلولهای T در بافتهای محیطی را سرکوب میکند1). مهار این مسیرها ایمنی ضد توموری را تقویت میکند، اما همزمان میتواند واکنشهای خودایمنی را نیز برانگیزد. در دستورالعمل بالینی یووئیت (2019)، ICIs به عنوان داروهای مهم ایجادکننده یووئیت دارویی ذکر شدهاند3).
بروز irAE چشمی 1 تا 3٪ است1). التهاب بخش خلفی چشم (شبکیه و مشیمیه) حدود 5 تا 20٪ از کل irAEهای چشمی را تشکیل میدهد، اما شدت بالایی دارد و در صورت عدم درمان مناسب میتواند منجر به اختلال بینایی دائمی شود1). با گسترش پوشش بیمهای ICIs، آگاهی در هر دو حوزه چشمپزشکی و انکولوژی اهمیت بیشتری یافته است.
irAE چشمی به طور کلی با فراوانی 1 تا 3٪ رخ میدهد1). بسته به نوع دارو تفاوت وجود دارد: با CTLA-4 به تنهایی حدود 1٪، با PD-1 به تنهایی 0.3 تا 0.6٪، و با ترکیب هر دو دارو خطر 2 تا 3 برابر افزایش مییابد4). اکثر موارد خشکی چشم یا یووئیت قدامی هستند، اما التهاب بخش خلفی (5 تا 20٪ از کل irAEهای چشمی) میتواند عارضه جدی تأثیرگذار بر پیشآگهی بینایی باشد.
در یووئیت، علائم اصلی شامل قرمزی، تاری دید، حساسیت به نور و درد چشم است. در التهاب بخش خلفی، کاهش بینایی، مگسپران و دگرگونی بینایی ظاهر میشود1). در میوزیت اربیت، دوبینی، پتوز و پروپتوز دیده میشود2). در خشکی چشم، علائم اصلی احساس خشکی و احساس جسم خارجی است.
irAE چشمی مرتبط با ICI میتواند تقریباً در تمام نواحی چشم رخ دهد.
بخش قدامی و سطح چشم
خشکی چشم (شایعترین): در مهارکنندههای PD-1/PD-L1 ممکن است کاهش ترشح اشک شبیه سندرم شوگرن رخ دهد.
یووئیت قدامی: سلولهای التهابی و فلر در اتاق قدامی. ۳۰ تا ۴۰ درصد از کل irAE های چشمی را تشکیل میدهد. اکثر موارد به قطرههای استروئیدی پاسخ میدهند7).
فرسایش قرنیه: ممکن است به عنوان بخشی از سندرم شبه بهجت ظاهر شود.
بخش خلفی چشم
پانیووئیت شبه VKH: جداشدگی شبکیه اگزوداتیو و ادم پاپی. در ۵ تا ۱۴ درصد از بیماران تحت ICI ملانوما رخ میدهد1). مکانیسم آن واکنش متقاطع با سلولهای حاوی ملانین است.
واسکولیت شبکیه: نشت عروقی، ادم ماکولا و انسداد شریانی-وریدی. ۵ تا ۱۰ درصد از کل irAE های چشمی4).
ادم ماکولای کیستیک: با نیولوماب و غیره رخ میدهد. با OCT تأیید میشود1).
حدقه
میوزیت حدقه (شایعترین با آنتیCTLA-4): اغلب دوطرفه ظاهر میشود. در MRI بزرگ شدن عضلات خارج چشمی و افزایش کنتراست دیده میشود2).
التهاب چربی حدقه: ممکن است تا نوک حدقه و شکاف فوقانی حدقه گسترش یابد2).
التهاب شبه چشمی تیروئیدی: حتی در موارد با عملکرد طبیعی تیروئید نیز رخ میدهد.
عصبی
میاستنی گراویس چشمی: همراه با تولید آنتیبادی ضد AChR. با پمبرولیزوماب گزارش شده است9).
نوریت اپتیک: درمان زودهنگام با استروئید میتواند بینایی را حفظ کند8).
فلج عصب ابدوسنس: معمولاً با قطع دارو و استروئید با دوز بالا بهبود مییابد8).
زمان شروع التهاب چشمی از ۲ روز تا ۲ ماه پس از اولین دوز متغیر است2). در موارد همراه با irAE سیستمیک (میوزیت، میوکاردیت، کولیت) باید به تشدید بیماری توجه کرد.
علت اصلی irAE چشمی ناشی از ICI، برانگیختن واکنش خودایمنی به دنبال برداشتن نقاط بازرسی ایمنی سلولهای T است1).
ICI با برداشتن نقاط بازرسی ایمنی سلولهای T باعث حمله به سرطان میشوند، اما همزمان امتیاز ایمنی وابسته به PD-L1 بافت چشم را نیز مختل میکنند1). مکانیسم پاتوفیزیولوژیک به سه نوع تقسیم میشود (بخش ۶ را ببینید): ① واکنش متقاطع سلولهای T ضد تومور با بافت چشم حاوی ملانین (واکنش شبه VKH)، ② واسکولیت شبکیه ناشی از اثر تماشاگر، ③ التهاب با واسطه آنتیبادی خودایمنی.
تشخیص irAE چشمی مرتبط با ICI بر اساس ارتباط زمانی بین سابقه مصرف ICI و یافتههای چشمی است. غربالگری پایه طبق دستورالعمل تشخیص و درمان یووئیت (۲۰۱۹) انجام میشود3). اصل تشخیص تأیید ارتباط زمانی بین مصرف داروی مظنون و بروز علائم و رد سایر علل است.
| ناحیه | روش اصلی معاینه | هدف |
|---|---|---|
| بخش قدامی چشم | لامپ اسلیت (میکروسکوپ شکافدار) | سلولهای التهابی اتاق قدامی، فلر، یافتههای قرنیه |
| بخش خلفی چشم | OCT و FA | از بین رفتن لایه خارجی شبکیه، نشت عروقی، ادم ماکولای کیستیک1) |
| بخش خلفی چشم | الکترورتینوگرافی (ERG) | ارزیابی عملکرد میلهها و مخروطها در رتینوپاتی شبه MAR |
| کاسه چشم | MRI | بزرگ شدن عضلات خارج چشمی، افزایش کنتراست، التهاب چربی کاسه چشم2) |
در یووئیت قدامی، افتراق از یووئیت عفونی و غیرعفونی ضروری است. واکنش شبه VKH از نظر بالینی مشابه VKH اولیه است، اما سابقه مصرف ICI برای ملانوما سرنخ مهمی است 1, 10). در میوزیت اربیت، افتراق از بیماری تیروئید چشم، بیماری مرتبط با IgG4 و التهاب اربیت ایدیوپاتیک لازم است 2). رتینوپاتی شبه MAR (رتینوپاتی مرتبط با ملانوما) نیاز به افتراق از سندرم پارانئوپلاستیک دارد 1). یووئیت عفونی و تومورهای داخل چشمی متاستاتیک (سندرم ماسک) نیز باید رد شوند.
درمان با هماهنگی انکولوژیست و چشمپزشک و بر اساس درجه CTCAE فردیسازی میشود. قطع داروی مظنون اصل درمان است، اما از آنجایی که اثر ضد توموری ICI حیاتی است، تصمیم به قطع باید با دقت توسط تیم چندتخصصی انجام شود.
| درجه | شدت | مدیریت چشمپزشکی | امکان ادامه ICI |
|---|---|---|---|
| ۱ | خفیف (بدون علامت / فقط یافتههای لامپ اسلیت) | قطره استروئید: Rinderon® 0.1% ۴ تا ۶ بار در روز | قابل ادامه |
| 2 | متوسط (کاهش بینایی یک مرحله، التهاب اتاق قدامی) | تزریق زیر تانون: تریامسینولون ۲۰ میلیگرم + تقویت قطره استروئیدی | ادامه با احتیاط |
| 3 | شدید (کاهش بینایی دو مرحله یا بیشتر، پانیووئیت) | PSL خوراکی ۱-۲ میلیگرم/کیلوگرم/روز کاهش تدریجی (پس از بهبود علائم چشمی) | قطع ICI |
| 4 | خطر نابینایی | پالس استروئیدی: Solu-Medrol® ۱ گرم/روز به مدت ۳ روز + داروی سرکوبکننده ایمنی | قطع و شروع مجدد دشوار |
یووئیت قدامی (درجه ۱ تا ۲)
التهاب متوسط و بخش خلفی چشم
شرایط خاص
به ندرت نیاز به قطع ICI است. در درجه 1 تا 2، اغلب میتوان با قطره استروئید و تزریق موضعی در حین ادامه ICI مدیریت کرد. در درجه 3 یا بالاتر (کاهش بینایی 2 پله یا بیشتر، پانیووئیت) استروئید سیستمیک و قطع ICI توصیه میشود5). در درجه 4 که با خطر نابینایی همراه است، ممکن است شروع مجدد دشوار باشد. تصمیمگیری در مورد قطع یا شروع مجدد حتماً باید با مشورت انکولوژیست انجام شود.
پس از کنترل کافی التهاب (درجه 1 یا کمتر)، ممکن است با مشورت انکولوژیست شروع مجدد در نظر گرفته شود. با این حال، در irAE چشمی شدید مانند پانیووئیت شبه VKH، خطر عود بالا است و تصمیمگیری در مورد شروع مجدد به صورت فردی انجام میشود. پس از شروع مجدد، پیگیری نزدیک توسط چشمپزشک ضروری است6).
چشم یک اندام با امتیاز ایمنی است و مکانیسمهای زیر التهاب ناشی از سلولهای T را سرکوب میکنند1):
ICI مستقیماً این مکانیسمهای امتیاز ایمنی وابسته به PD-1/PD-L1 را هدف قرار میدهد، بنابراین خطر فعالسازی سلولهای T داخل چشمی ایجاد میشود1).
Haliyur و همکاران (2025) irAE بخش خلفی چشم ناشی از ICI را به سه نوع طبقهبندی کردند1):
نوع 1: واکنش متقاطع سلولهای T
نوع 1a: سلولهای T ضد تومور با بافت چشم مانند سلولهای حاوی ملانین واکنش متقاطع نشان داده و پانیووئیت شبه VKH ایجاد میکنند. این عارضه در 5 تا 14٪ از بیماران ملانوما رخ میدهد1).
نوع 1b: سلولهای T حافظه مقیم بافت اختصاصی چشم توسط ICI گسترش یافته و فعال میشوند و باعث رتینوپاتی خودایمنی میشوند1).
نوع 2: واسکولیت بایاستندر
افزایش التهاب سیستمیک ناشی از استفاده از ICI به طور غیراختصاصی سد خونی-شبکیه را مختل میکند1).
نفوذ لنفوپلاسموسیتی اطراف عروق توسط سلولهای T CD4+ و افزایش بیان مولکولهای چسبندگی باعث واسکولیت شبکیه و انسداد شریانی-وریدی میشود1).
نوع 3: با واسطه آنتیبادی خودایمنی
PD-1 همچنین بر روی سلولهای B بیان میشود و ICI باعث گسترش رده سلولهای B و تولید آنتیبادیهای خودایمنی اختصاصی بافت از سلولهای پلاسما میشود1).
همچنین در تشدید سندرم پارانئوپلاستیک (مانند رتینوپاتی شبه MAR) نقش دارد1).
یافتههای بالینی محدود به یک مکانیسم نیستند و ممکن است چندین مکانیسم همپوشانی داشته باشند. پانیووئیت شبه VKH (نوع 1a) با جداشدگی اگزوداتیو شبکیه و هیپرفلورسانس مشیمیه تظاهر میکند و گاهی تشخیص بالینی آن از بیماری هارادا دشوار است1).
مهارکنندههای ضد CTLA-4 (ایپیلیموماب) بیشترین فراوانی را در ایجاد التهاب اربیت دارند2). تصاویر بالینی مشابهی با مهارکنندههای ضد PD-1/PD-L1 نیز گزارش شده است2). در MRI، بزرگ شدن و افزایش کنتراست عضلات خارج چشمی و تغییرات التهابی چربی اربیت مشاهده میشود و تمایل به بروز دوطرفه دارد2).
با گسترش سریع اندیکاسیونهای ICI، پیشبینی میشود که تعداد موارد irAE چشمی مرتبط با ICI در دهههای آینده افزایش یابد1).
در حال حاضر، درک پاتوفیزیولوژی irAE بخش خلفی چشم عمدتاً بر اساس گزارش موارد و سری موارد است و معیارهای تشخیصی و راهنماهای درمانی هنوز تدوین نشدهاند1). تدوین پروتکل همکاری بین انکولوژیستها و چشمپزشکان ضروری است.
