مهارکنندههای ایست بازرسی ایمنی (ICI) آنتیبادیهای مونوکلونالی هستند که با مهار مولکولهای ایست بازرسی که نقش ترمز سلولهای T را دارند، پاسخ ایمنی علیه سلولهای سرطانی را تقویت میکنند1). اگرچه این داروها انقلابی در درمان سرطان ایجاد کردهاند، اما عوارض جانبی مرتبط با ایمنی (irAE) را بهدنبال دارند که شامل التهاب غیراختصاصی در بافتهای غیر از تومور است1).
مولکولهای هدف اصلی و داروهای نماینده در زیر آورده شدهاند1).
| مولکول هدف | داروی نماینده |
|---|---|
| CTLA-4 | ایپیلیموماب (Yervoy®)، ترملیموماب |
| PD-1 | نیولوماب (Opdivo®)، پمبرولیزوماب (Keytruda®)، سمپلیماب |
| PD-L1 | آتزولیزوماب (تسنتریک®)، آولوماب، دوروالوماب |
CTLA-4 فعالسازی سلولهای T را در غدد لنفاوی کنترل میکند و PD-1 پاسخ سلولهای T را در بافتهای محیطی مهار میکند1). مهار این مسیرها ایمنی ضد توموری را تقویت میکند، اما همزمان میتواند واکنشهای خودایمنی را نیز برانگیزد. ICI یکی از عوامل مهم دارویی ایجاد کننده یووئیت است4,5).
بروز irAE چشمی ۱ تا ۳٪ است1). التهاب بخش خلفی چشم (شبکیه و مشیمیه) حدود ۵ تا ۲۰٪ از کل irAEهای چشمی را تشکیل میدهد، اما شدت آن بالاست و در صورت عدم درمان مناسب میتواند به اختلال بینایی دائمی منجر شود1). با گسترش پوشش بیمهای ICI، آگاهی در هر دو رشته چشمپزشکی و انکولوژی اهمیت بیشتری یافته است.
عوارض جانبی چشمی مرتبط با ایمنی (irAE) به طور کلی با فراوانی ۱ تا ۳٪ رخ میدهد1). بسته به نوع دارو تفاوت وجود دارد: با CTLA-4 به تنهایی حدود ۱٪، با PD-1 به تنهایی ۰/۳ تا ۰/۶٪، و با ترکیب هر دو دارو خطر ۲ تا ۳ برابر افزایش مییابد4). بیشتر موارد خشکی چشم یا یووئیت قدامی است، اما التهاب بخش خلفی چشم (۵ تا ۲۰٪ از کل irAE های چشمی) میتواند عارضه جدی تأثیرگذار بر پیشآگهی بینایی باشد.
در یووئیت، علائم اصلی شامل قرمزی چشم، تاری دید، حساسیت به نور و درد چشم است. در التهاب بخش خلفی چشم، کاهش بینایی، مگسپران و دگرگونی بینایی ظاهر میشود1). در میوزیت اربیت، دوبینی، افتادگی پلک و بیرونزدگی چشم دیده میشود2). در خشکی چشم، احساس خشکی و احساس جسم خارجی غالب است.
irAE چشمی مرتبط با ICI میتواند تقریباً در تمام نواحی چشم رخ دهد.
بخش قدامی و سطح چشم
خشکی چشم (شایعترین): در مهارکنندههای PD-1/PD-L1 ممکن است کاهش ترشح اشک شبیه سندرم شوگرن رخ دهد.
یووئیت قدامی: سلولهای التهابی و فلر در اتاق قدامی. ۳۰ تا ۴۰ درصد از کل irAEهای چشمی را تشکیل میدهد. بسیاری از موارد به قطرههای استروئیدی پاسخ میدهند7).
فرسایش قرنیه: ممکن است به عنوان بخشی از سندرم شبه بهجت ظاهر شود.
بخش خلفی چشم
پان یووئیت شبه VKH: جداشدگی شبکیه اگزوداتیو و ادم عصب بینایی. در ۵ تا ۱۴ درصد از ICIهای ملانوما رخ میدهد1). مکانیسم آن واکنش متقاطع با سلولهای حاوی ملانین است.
واسکولیت شبکیه: نشت عروقی، ادم ماکولا، انسداد شریانی-وریدی. ۵ تا ۱۰٪ از irAEهای چشمی4).
ادم ماکولای کیستیک: با نیوولوماب و غیره رخ میدهد. با OCT تأیید میشود1).
چشمگوده
میوزیت چشمی (شایعترین با آنتیCTLA-4): تمایل به بروز دوطرفه دارد. در MRI بزرگ شدن عضلات خارج چشمی و افزایش کنتراست دیده میشود2).
التهاب چربی چشمی: ممکن است تا نوک چشمگوده و شکاف بالای چشمی گسترش یابد2).
التهاب شبه تیروئید چشمی: حتی در موارد با عملکرد طبیعی تیروئید نیز ظاهر میشود.
عصبی
میاستنی گراویس چشمی: همراه با تولید آنتیبادی ضد AChR. با پمبرولیزوماب گزارش شده است9).
نوریت اپتیک: درمان زودهنگام با استروئید میتواند بینایی را حفظ کند8).
فلج عصب ابدوسنس: معمولاً با قطع دارو و استروئید با دوز بالا بهبود مییابد8).
زمان شروع التهاب اربیت از ۲ روز تا ۲ ماه پس از اولین دوز متغیر است2). در موارد همراه با irAE سیستمیک (میوزیت، میوکاردیت، کولیت) باید به تشدید بیماری توجه کرد.
علت اصلی irAE چشمی ناشی از ICI، ایجاد واکنش خودایمنی به دلیل برداشته شدن نقاط بازرسی ایمنی سلولهای T است1).
ICI با غیرفعال کردن ایست بازرسی ایمنی سلولهای T، به آنها اجازه حمله به سرطان را میدهد، اما همزمان امتیاز ایمنی وابسته به PD-L1 بافت چشم را نیز مختل میکند1). مکانیسم پاتولوژیک به سه نوع تقسیم میشود (به بخش 6 مراجعه کنید): ① واکنش متقاطع بین سلولهای T ضد تومور و بافت چشم حاوی ملانین (واکنش شبه VKH)، ② واسکولیت شبکیه ناشی از اثر bystander، و ③ التهاب با واسطه آنتیبادی خودایمنی، مکانیسمهای اصلی هستند.
تشخیص irAE چشمی مرتبط با ICI بر اساس ارتباط زمانی بین سابقه مصرف ICI و یافتههای چشمی است. انجام غربالگری پایه یووئیت، تأیید رابطه زمانی بین مصرف داروی مشکوک و بروز علائم، و رد سایر علل، اصول تشخیصی هستند3).
| ناحیه | روش اصلی معاینه | هدف |
|---|---|---|
| بخش قدامی چشم | لامپ شکاف (اسلیت لمپ) | سلولهای التهابی و فلر اتاق قدامی، یافتههای قرنیه |
| بخش خلفی چشم | OCT/FA | از بین رفتن سیگنال لایه خارجی شبکیه، نشت عروقی، ادم ماکولار کیستیک1) |
| بخش خلفی چشم | الکترورتینوگرافی (ERG) | ارزیابی عملکرد استوانهها و مخروطها در رتینوپاتی شبه MAR |
| حدقه | امآرآی | بزرگی عضلات خارج چشمی، افزایش کنتراست، التهاب چربی حدقه2) |
در یووئیت قدامی، افتراق از یووئیت عفونی و غیرعفونی ضروری است. واکنش شبه VKH از نظر بالینی مشابه VKH اولیه است، اما سابقه مصرف ICI برای ملانوما سرنخ مهمی است 1, 10). در میوزیت اربیت، افتراق از بیماری تیروئید چشم، بیماری مرتبط با IgG4 و التهاب اربیت ایدیوپاتیک لازم است 2). رتینوپاتی شبه MAR (رتینوپاتی مرتبط با ملانوما) باید از سندرم پارانئوپلاستیک افتراق داده شود 1). یووئیت عفونی و تومورهای داخل چشمی متاستاتیک (سندرم ماسک) نیز باید در نظر گرفته شوند.
درمان تحت نظر انکولوژیست و چشمپزشک و بر اساس درجه CTCAE شخصیسازی میشود. در موارد شدید، قطع ICI نیز بررسی میشود، اما از آنجا که اثر ضد توموری مستقیماً به زندگی مرتبط است، تصمیمگیری برای قطع یا ازسرگیری باید با دقت توسط تیم چندتخصصی انجام شود.
| درجه | شدت | مدیریت چشمپزشکی | امکان ادامه ICI |
|---|---|---|---|
| 1 | خفیف (بدون علامت، فقط یافتههای لامپ اسلیت) | قطره استروئیدی: Rinderon® 0.1% 4 تا 6 بار در روز | قابل ادامه |
| 2 | متوسط (کاهش یک مرحلهای بینایی، التهاب اتاق قدامی) | تزریق زیر تِنون: تریامسینولون 20 میلیگرم + تقویت قطره استروئیدی | ادامه با احتیاط |
| 3 | شدید (کاهش بینایی ۲ درجه یا بیشتر، پانیووئیت) | پردنیزولون خوراکی ۱-۲ میلیگرم/کیلوگرم/روز با کاهش تدریجی (پس از بهبود علائم چشمی) | قطع ICI |
| 4 | خطر نابینایی | پالس استروئیدی: Solu-Medrol® ۱ گرم/روز به مدت ۳ روز + داروی سرکوبکننده ایمنی | قطع و عدم امکان ازسرگیری |
یووئیت قدامی (درجه ۱ تا ۲)
التهاب متوسط و بخش خلفی چشم
شرایط پاتولوژیک خاص
قطع ICI به ندرت ضروری است. در گرید 1 تا 2، اغلب میتوان با قطره استروئید یا تزریق موضعی، درمان را در حین ادامه ICI مدیریت کرد. در گرید 3 یا بالاتر (کاهش بینایی دو پله یا بیشتر، پانیووئیت)، استروئید سیستمیک و قطع ICI در نظر گرفته میشود5). در گرید 4 با خطر نابینایی، ممکن است بازگشت به درمان دشوار باشد. تصمیمگیری درباره قطع یا بازگشت حتماً با مشورت انکولوژیست انجام شود.
پس از کنترل کافی التهاب (درجه ۱ یا کمتر)، ممکن است با مشورت انکولوژیست، شروع مجدد درمان در نظر گرفته شود. با این حال، در irAEهای چشمی شدید مانند پانیووئیت شبه VKH، خطر عود بالا است و تصمیمگیری در مورد شروع مجدد باید به صورت فردی انجام شود. پس از شروع مجدد، پیگیری دقیق توسط چشمپزشک ضروری است6).
چشم یک اندام با امتیاز ایمنی است و مکانیسمهای زیر التهاب ناشی از سلولهای T را مهار میکنند1).
ICI مستقیماً این مکانیسمهای امتیاز ایمنی وابسته به PD-1/PD-L1 را هدف قرار میدهد و در نتیجه خطر فعالسازی سلولهای T داخل چشمی ایجاد میشود1).
Haliyur و همکاران (2025) irAE پسین چشمی ناشی از ICI را به ۳ نوع طبقهبندی کردند1).
نوع ۱: واکنش متقاطع سلولهای T
نوع ۱a: سلولهای T ضد تومور با بافتهای چشمی مانند سلولهای حاوی ملانین واکنش متقاطع نشان داده و یووئیت پانشبه VKH ایجاد میکنند. در ۵ تا ۱۴٪ بیماران ملانوما رخ میدهد1).
نوع ۱b: سلولهای T حافظه مقیم بافت اختصاصی چشم توسط ICI گسترش و فعال شده و رتینوپاتی خودایمنی ایجاد میکنند1).
نوع ۲: واسکولیت بایاستاندر
افزایش غیراختصاصی التهاب سیستمیک ناشی از استفاده از ICI باعث اختلال در سد خونی-شبکیه میشود1).
نفوذ لنفوپلاسموسیتهای اطراف عروق توسط سلولهای T CD4+ و افزایش بیان مولکولهای چسبندگی باعث واسکولیت شبکیه و انسداد شریانی-وریدی میشود1).
نوع ۳: با واسطه آنتیبادی خودایمنی
PD-1 همچنین بر روی سلولهای B بیان میشود و ICI باعث گسترش رده سلولهای B و تولید آنتیبادیهای خودایمنی اختصاصی بافت از سلولهای پلاسما میشود1).
همچنین در تشدید سندرم پارانئوپلاستیک (مانند رتینوپاتی شبه MAR) نقش دارد1).
یافتههای بالینی محدود به یک مکانیسم نیست و ممکن است چندین مکانیسم همپوشانی داشته باشند. پانیووئیت شبه VKH (نوع 1a) با جداشدگی اگزوداتیو شبکیه و هیپرفلورسانس مشیمیه تظاهر میکند و گاهی تمایز بالینی آن از بیماری هارادا دشوار است1).
مهارکنندههای آنتیCTLA-4 (ایپیلیموماب) بیشترین فراوانی را در ایجاد التهاب اربیت دارند2). تصاویر بالینی مشابهی نیز با مهارکنندههای آنتیPD-1/PD-L1 گزارش شده است2). در MRI، بزرگ شدن و افزایش کنتراست عضلات خارج چشمی و تغییرات التهابی چربی اربیت مشاهده میشود که تمایل به بروز دوطرفه دارند2).
با گسترش سریع اندیکاسیونهای ICI، پیشبینی میشود که تعداد موارد irAE چشمی مرتبط با ICI در دهههای آینده افزایش یابد1).
در حال حاضر، درک پاتوفیزیولوژی irAE بخش خلفی چشم عمدتاً بر اساس گزارشهای موردی و مجموعه موارد است و معیارهای تشخیصی و دستورالعملهای درمانی هنوز تدوین نشدهاند1). تدوین پروتکل همکاری بین انکولوژی و چشمپزشکی یک ضرورت فوری است.
