İmmün kontrol noktası inhibitörleri (İKNİ), T hücrelerinin fren görevi gören kontrol noktası moleküllerini inhibe ederek kanser hücrelerine karşı immün yanıtı güçlendiren monoklonal antikorlardır1). Kanser tedavisinde devrim yaratmalarına rağmen, tümör dışı dokularda spesifik olmayan inflamasyona neden olan immün ilişkili advers olaylar (irAE) sorun oluşturur1).
Başlıca hedef moleküller ve temsili ilaçlar aşağıda gösterilmiştir1).
| Hedef Molekül | Temsili İlaçlar |
|---|---|
| CTLA-4 | İpilimumab (Yervoy®), Tremelimumab |
| PD-1 | Nivolumab (Opdivo®), Pembrolizumab (Keytruda®), Semiplimab |
| PD-L1 | Atezolizumab (Tecentriq®), Avelumab, Durvalumab |
CTLA-4, lenf düğümlerinde T hücre aktivasyonunu kontrol ederken, PD-1 periferik dokularda T hücre yanıtını baskılar1). Bu yolların inhibisyonu anti-tümör immüniteyi artırır, ancak aynı zamanda otoimmün reaksiyonları da tetikleyebilir. Üveit Klinik Kılavuzu (2019)‘nda ICI’ler, ilaca bağlı üveitin önemli nedenleri arasında listelenmiştir3).
Oküler irAE insidansı %1-3’tür1). Arka segment inflamasyonu (retina, koroid) tüm oküler irAE’lerin yaklaşık %5-20’sini oluşturur, ancak şiddeti yüksektir ve uygun şekilde tedavi edilmezse kalıcı görme kaybına yol açabilir1). ICI’lerin sigorta kapsamının genişlemesiyle birlikte, hem oftalmoloji hem de tıbbi onkoloji alanlarında farkındalık daha da önemli hale gelmiştir.
Oküler irAE’ler genel olarak %1-3 sıklıkta görülür1). İlaç türüne göre farklılık gösterir: CTLA-4 monoterapisi ile yaklaşık %1, PD-1 monoterapisi ile %0.3-0.6 ve her iki ilacın kombinasyonu ile risk 2-3 kat artar4). Çoğunluk kuru göz veya ön üveit olsa da, arka segment inflamasyonu (tüm oküler irAE’lerin %5-20’si) görme prognozunu etkileyen ciddi bir komplikasyon olabilir.
Üveitte kızarıklık, bulanık görme, fotofobi ve göz ağrısı başlıca belirtilerdir. Arka segment inflamasyonunda görme azalması, uçuşan cisimler ve metamorfopsi ortaya çıkar1). Orbital miyozitte diplopi, pitoz ve proptozis görülür2). Kuru gözde kuruluk hissi ve yabancı cisim hissi başlıca belirtilerdir.
ICI ilişkili oküler irAE’ler gözün hemen her bölgesinde ortaya çıkabilir.
Ön Segment ve Oküler Yüzey
Kuru göz (en sık): PD-1/PD-L1 inhibitörlerinde Sjögren sendromu benzeri gözyaşı salgısında azalma görülebilir.
Ön üveit: Ön kamarada inflamatuar hücreler ve flare. Tüm oküler irAE’lerin %30-40’ını oluşturur. Çoğu olgu steroid damlalara yanıt verir7).
Kornea erozyonu: Behçet benzeri sendromun bir parçası olarak ortaya çıkabilir.
Arka segment
VKH benzeri panüveit: Eksüdatif retina dekolmanı ve optik disk ödemi. Melanom ICI hastalarının %5-14’ünde görülür1). Mekanizma, melanin içeren hücrelere çapraz reaksiyondur.
Retina vasküliti: Vasküler sızıntı, makula ödemi ve arteriyovenöz tıkanıklık. Tüm oküler irAE’lerin %5-10’u4).
Kistoid makula ödemi: Nivolumab vb. ile oluşur. OCT ile doğrulanır1).
Orbita
Orbital miyozit (anti-CTLA-4 ile en sık): Genellikle bilateral görülür. MRG’de ekstraoküler kaslarda büyüme ve kontrast tutulumu izlenir2).
Orbital yağ inflamasyonu: Orbital apeks ve superior orbital fissüre kadar yayılabilir2).
Tiroid göz hastalığı benzeri inflamasyon: Tiroid fonksiyonları normal olanlarda bile ortaya çıkabilir.
Nörolojik
Oküler miyastenia gravis: Anti-AChR antikor üretimi eşlik eder. Pembrolizumab ile bildirilmiştir9).
Optik nörit: Erken steroid tedavisi ile görme korunabilir8).
Abdusens sinir felci: Genellikle ilacı kesme ve yüksek doz steroid ile düzelir8).
Orbital inflamasyonun başlangıç zamanı ilk dozdan 2 gün ile 2 ay arasında değişir2). Sistemik irAE (miyozit, miyokardit, kolit) ile birlikte görülen vakalarda şiddetlenmeye dikkat edilmelidir.
ICI’ye bağlı oküler irAE’nin temel nedeni, T hücrelerinin immün kontrol noktalarının kaldırılmasıyla otoimmün reaksiyonun tetiklenmesidir1).
ICI’ler, T hücrelerinin immün kontrol noktalarını kaldırarak kansere saldırmasını sağlar, ancak aynı zamanda göz dokusunun PD-L1 bağımlı immün ayrıcalığını da bozar1). Patofizyolojik mekanizma üç tipe ayrılır (Bölüm 6’ya bakınız): ① Anti-tümör T hücreleri ile melanin içeren göz dokusu arasında çapraz reaksiyon (VKH benzeri reaksiyon), ② Seyirci etkisiyle retina vasküliti, ③ Otoantikor aracılı inflamasyon.
ICI ile ilişkili oküler irAE tanısı, ICI kullanım öyküsü ile göz bulguları arasındaki zamansal ilişkiye dayanır. Üveit tanı ve tedavi kılavuzuna (2019) göre temel tarama yapılır3). Tanının prensibi, şüpheli ilaç kullanımı ile semptomların ortaya çıkışı arasındaki zamansal ilişkiyi doğrulamak ve diğer nedenleri dışlamaktır.
| Bölge | Ana inceleme yöntemi | Amaç |
|---|---|---|
| Ön segment | Yarık lamba mikroskobu | Ön kamara inflamatuar hücreleri, flare, kornea bulguları |
| Arka segment | OCT ve FA | Retina dış tabaka kaybı, vasküler sızıntı, kistoid makula ödemi1) |
| Arka segment | Elektroretinografi (ERG) | MAR benzeri retinopatide rod ve koni fonksiyonunun değerlendirilmesi |
| Orbita | MRI | Ekstraoküler kas büyümesi, kontrast tutulumu, orbital yağ inflamasyonu2) |
Ön üveitte enfeksiyöz ve non-enfeksiyöz üveitlerden ayırt edilmesi gerekir. VKH benzeri reaksiyon klinik olarak primer VKH’ye benzer, ancak melanom için ICI kullanım öyküsü önemli bir ipucudur 1, 10). Orbital miyozitte tiroid göz hastalığı, IgG4 ilişkili hastalık ve idiyopatik orbital inflamasyondan ayırt edilmelidir 2). MAR (melanom ilişkili retinopati) benzeri retinopati, paraneoplastik sendromdan ayırt edilmelidir 1). Enfeksiyöz üveit ve metastatik intraoküler tümörler (masquerade sendromu) da dışlanmalıdır.
Tedavi, tıbbi onkolog ve göz doktoru işbirliğiyle CTCAE derecesine göre bireyselleştirilir. Şüpheli ilacın kesilmesi tedavinin temelidir, ancak ICI’nin antitümör etkisi hayati olduğundan, kesme kararı multidisipliner ekip tarafından dikkatlice verilmelidir.
| Derece | Şiddet | Göz yönetimi | ICI devam edilebilir mi? |
|---|---|---|---|
| 1 | Hafif (asemptomatik / sadece yarık lamba bulguları) | Steroid damla: Rinderon® %0.1 günde 4-6 kez | Devam edilebilir |
| 2 | Orta (bir basamak görme azalması, ön kamara inflamasyonu) | Tenon altı enjeksiyonu: Triamsinolon 20 mg + steroid göz damlası güçlendirme | Dikkatle devam |
| 3 | Şiddetli (iki basamak veya daha fazla görme azalması, panüveit) | Oral PSL 1-2 mg/kg/gün kademeli azaltma (göz semptomları düzeldikten sonra) | ICI kesilmesi |
| 4 | Körlük riski | Steroid puls: Solu-Medrol® 1 g/gün × 3 gün + immünosupresif ilaç | Kesilmesi ve yeniden başlatılması zor |
Ön üveit (Derece 1-2)
Orta dereceli ve arka segment inflamasyonu
Özel durumlar
ICI’nin kesilmesi nadiren gerekir. Derece 1-2’de, ICI’ye devam edilirken steroid damla ve lokal enjeksiyonla sıklıkla yönetilebilir. Derece 3 ve üzerinde (görme kaybı 2 kademe veya daha fazla, panüveit) sistemik steroid ve ICI’nin kesilmesi önerilir5). Körlük riski taşıyan Derece 4’te yeniden başlatma zor olabilir. Kesme veya yeniden başlatma kararı mutlaka tıbbi onkolog ile görüşülerek verilmelidir.
Enflamasyon yeterince kontrol altına alındıktan sonra (Derece 1 veya altı), tıbbi onkolog ile görüşülerek yeniden başlatma düşünülebilir. Ancak VKH benzeri panüveit gibi ciddi oküler irAE’lerde nüks riski yüksektir ve yeniden başlatmanın uygunluğu bireysel olarak değerlendirilir. Yeniden başlatma sonrası oftalmolog tarafından yakın takip gereklidir6).
Göz immün ayrıcalıklı bir organdır ve aşağıdaki mekanizmalar T hücre aracılı enflamasyonu baskılar1):
ICI, bu PD-1/PD-L1 bağımlı immün ayrıcalık mekanizmalarını doğrudan hedef aldığından, göz içi T hücre aktivasyonu riski oluşur1).
Haliyur ve ark. (2025), ICI’ye bağlı arka segment irAE’lerini üç tipe ayırmıştır1):
Tip 1: T hücre çapraz reaksiyonu
Tip 1a: Anti-tümör T hücreleri, melanin içeren hücreler gibi göz dokularıyla çapraz reaksiyona girerek VKH benzeri panüveite neden olur. Melanom hastalarının %5-14’ünde görülür1).
Tip 1b: Göze özgü dokuya yerleşmiş bellek T hücreleri ICI tarafından genişletilip aktive edilerek otoimmün retinopatiye neden olur1).
Tip 2: Bystander vaskülit
ICI kullanımına bağlı sistemik inflamasyon artışı, nonspesifik olarak kan-retina bariyerini bozar1).
CD4+ T hücreleri tarafından perivasküler lenfoplazmositik infiltrasyon ve adezyon moleküllerinin artmış ekspresyonu, retinal vaskülit ve arteriyovenöz tıkanıklığa neden olur1).
Tip 3: Otoantikor aracılı
PD-1 ayrıca B hücrelerinde de eksprese edilir ve ICI, B hücre soyunun genişlemesine ve plazma hücrelerinden dokuya özgü otoantikor üretimine yol açar1).
Paraneoplastik sendromun (MAR benzeri retinopati gibi) alevlenmesinde de rol oynar1).
Klinik bulgular tek bir mekanizma ile sınırlı değildir ve birden fazla mekanizma örtüşebilir. VKH benzeri panüveit (Tip 1a) eksüdatif retina dekolmanı ve koroidal hiperfloresans ile prezente olur ve bazen klinik olarak Harada hastalığından ayırt edilmesi zordur1).
Anti-CTLA-4 inhibitörleri (ipilimumab) en sık orbital inflamasyona neden olur2). Anti-PD-1/PD-L1 inhibitörleri ile de benzer klinik tablolar bildirilmiştir2). MRG’de ekstraoküler kaslarda büyüme ve kontrast tutulumu ile orbital yağda inflamatuar değişiklikler görülür ve bilateral olma eğilimindedir2).
ICI endikasyonlarının hızla genişlemesiyle, önümüzdeki on yıllarda ICI ile ilişkili oküler irAE vakalarının sayısının artacağı tahmin edilmektedir1).
Şu anda, arka segment irAE’nin patofizyolojik anlayışı esas olarak vaka raporları ve vaka serilerine dayanmaktadır; tanı kriterleri ve tedavi kılavuzları henüz oluşturulmamıştır1). Tıbbi onkoloji ve oftalmoloji arasında iş birliği protokollerinin geliştirilmesi acil bir ihtiyaçtır.
