İmmün kontrol noktası inhibitörleri (İKNİ), T hücrelerinin fren görevi gören kontrol noktası moleküllerini inhibe ederek kanser hücrelerine karşı bağışıklık yanıtını güçlendiren monoklonal antikorlardır 1). Kanser tedavisinde devrim yaratırken, tümör dışı bölgelerde spesifik olmayan inflamasyona neden olan immün ilişkili advers olaylar (irAE) sorun teşkil etmektedir 1).
Başlıca hedef moleküller ve temsili ilaçlar aşağıda gösterilmiştir 1).
| Hedef molekül | Temsili ilaçlar |
|---|---|
| CTLA-4 | İpilimumab (Yervoy®), Tremelimumab |
| PD-1 | Nivolumab (Opdivo®), Pembrolizumab (Keytruda®), Semiplimab |
| PD-L1 | Atezolizumab (Tecentriq®), Avelumab, Durvalumab |
CTLA-4, lenf düğümlerinde T hücre aktivasyonunu düzenlerken, PD-1 periferik dokularda T hücre yanıtını baskılar1). Bu inhibisyonlar antitümör bağışıklığını artırır, ancak aynı zamanda otoimmün reaksiyonları da tetikleyebilir. İmmün kontrol noktası inhibitörleri (İKNİ), ilaca bağlı üveitin önemli nedenlerinden biridir4,5).
Oküler irAE insidansı %1-3’tür1). Arka segment inflamasyonu (retina/koroid) tüm oküler irAE’lerin yaklaşık %5-20’sini oluşturur, ancak ciddiyeti yüksektir ve uygun şekilde tedavi edilmezse kalıcı görme kaybına yol açabilir1). İKNİ’lerin sağlık sigortası kapsamının genişlemesiyle birlikte, hem oftalmoloji hem de tıbbi onkoloji alanlarında farkındalık daha da önemli hale gelmektedir.
Göz irAE’leri genel olarak %1-3 sıklıkta görülür1). İlaç türüne göre farklılık gösterir; CTLA-4 tek başına yaklaşık %1, PD-1 tek başına %0.3-0.6, her iki ilacın birlikte kullanımında ise riskin 2-3 kat arttığı bildirilmiştir4). Çoğunlukla kuru göz veya ön üveit şeklindedir, ancak arka segment inflamasyonu (tüm göz irAE’lerinin %5-20’si) görme prognozunu etkileyen ciddi bir komplikasyon olabilir.
Üveitte başlıca bulgular kızarıklık, bulanık görme, fotofobi ve göz ağrısıdır. Arka segment inflamasyonunda görme azalması, uçuşan cisimler ve metamorfopsi ortaya çıkar1). Orbital miyozitte çift görme, pitozis ve proptozis görülür2). Kuru gözde başlıca bulgular kuruluk hissi ve yabancı cisim hissidir.
ICI ile ilişkili oküler irAE’ler gözün hemen her bölgesinde ortaya çıkabilir.
Ön Segment ve Oküler Yüzey
Kuru göz (en sık): PD-1/PD-L1 inhibitörlerinde Sjögren sendromu benzeri gözyaşı salgısında azalma görülebilir.
Ön üveit: Ön kamara inflamatuar hücreleri ve flare. Tüm oküler irAE’lerin %30-40’ını oluşturur. Çoğu vaka steroid damlalara yanıt verir7).
Korneal erozyon: Behçet benzeri sendromun bir parçası olarak ortaya çıkabilir.
Arka Segment
VKH benzeri panüveit: Eksüdatif retina dekolmanı ve optik disk ödemi. Melanom İKK’si alanların %5-14’ünde gelişir1). Melanin içeren hücrelere çapraz reaksiyon mekanizmadır.
Retinal vaskülit: Vasküler sızıntı, makula ödemi, arteriyovenöz tıkanıklık. Tüm oküler irAE’lerin %5-10’u4).
Kistoid makula ödemi: Nivolumab vb. ile oluşur. OCT ile doğrulanır1).
Orbita
Orbital miyozit (anti-CTLA-4’te en sık): Bilateral görülme eğilimindedir. MRG’de ekstraoküler kaslarda büyüme ve kontrast tutulumu izlenir2).
Orbital yağ inflamasyonu: Orbital apeks ve superior orbital fissüre kadar yayılabilir2).
Tiroid oftalmopatisi benzeri inflamasyon: Tiroid fonksiyonları normal olan hastalarda da ortaya çıkabilir.
Sinir
Oküler miyastenik sendrom: Anti-AChR antikor üretimi eşlik eder. Pembrolizumab ile bildirilmiştir9).
Optik nörit: Erken steroid tedavisi ile görme korunabilir8).
Abdusens sinir felci: İlaç kesilmesi ve yüksek doz steroid ile sıklıkla düzelir8).
Orbital inflamasyonun başlangıç zamanı ilk dozdan sonra 2 gün ile 2 ay arasında değişir2). Sistemik irAE (miyozit, miyokardit, kolit) ile birlikte görülen vakalarda şiddetlenmeye dikkat edilmelidir.
ICI’ye bağlı oküler irAE’nin temel nedeni, T hücrelerinin immün kontrol noktasının kaldırılmasıyla birlikte otoimmün reaksiyonun tetiklenmesidir1).
ICI’ler, T hücrelerinin immün kontrol noktalarını bloke ederek kansere saldırmasını sağlar, ancak aynı zamanda göz dokusundaki PD-L1 bağımlı immün ayrıcalığı da bozar1). Patofizyolojik mekanizma 3 tipe ayrılır (Bölüm 6’ya bakınız): ① anti-tümör T hücreleri ile melanin içeren göz dokuları arasında çapraz reaksiyon (VKH benzeri reaksiyon), ② bystander etkisiyle retina vasküliti, ③ otoantikor aracılı iltihaplanma başlıca mekanizmalardır.
ICI ile ilişkili göz irAE tanısı, ICI kullanım öyküsü ile göz bulguları arasındaki zamansal ilişkiye dayanır. Temel üveit taraması yapılır, şüpheli ilaç kullanımı ile semptomların ortaya çıkışı arasındaki zamansal ilişki doğrulanır ve diğer nedenlerin dışlanması tanının temel prensibidir3).
| Bölge | Ana inceleme yöntemi | Amaç |
|---|---|---|
| Ön segment | Yarık lamba mikroskobu | Ön kamara inflamatuar hücreleri/flare, kornea bulguları |
| Arka segment | OCT / FA | Retina dış tabaka sinyal kaybı, damar sızıntısı, kistoid makula ödemi 1) |
| Arka segment | Elektroretinografi (ERG) | MAR benzeri retinopatide rod ve kon fonksiyon değerlendirmesi |
| Yörünge | MRG | Ekstraoküler kas büyümesi, kontrast tutulumu, orbital yağ inflamasyonu2) |
Ön üveitte enfeksiyöz ve non-enfeksiyöz üveitlerden ayırt edilmesi gerekir. VKH benzeri reaksiyon primer VKH ile klinik olarak benzerlik gösterir, ancak melanom için ICI kullanım öyküsü önemli bir ipucudur 1, 10). Yörünge miyozitinde tiroid orbitopatisi, IgG4 ilişkili hastalık ve idiyopatik orbital inflamasyondan ayırım yapılmalıdır 2). MAR (melanom ilişkili retinopati) benzeri retinopati, paraneoplastik sendromdan ayırt edilmelidir 1). Enfeksiyöz üveit ve metastatik intraoküler tümör (masquerade sendromu) da dışlanacak tanılar arasındadır.
Tedavi, tıbbi onkolog ve göz doktorunun konsültasyonu ile CTCAE Grade’ine göre bireyselleştirilir. Şiddetli vakalarda ICI’nin kesilmesi düşünülür, ancak antitümör etki hayati olduğundan, durdurma ve yeniden başlatma kararı multidisipliner ekip tarafından dikkatlice verilir.
| Grade | Şiddet | Oftalmolojik Yönetim | ICI Devam Edilebilirliği |
|---|---|---|---|
| 1 | Hafif (asemptomatik, sadece yarık lamba bulguları) | Steroid göz damlası: Rinderon® %0.1 günde 4-6 kez | Devam edilebilir |
| 2 | Orta (1 kademe görme azalması, ön kamara inflamasyonu) | Tenon altı enjeksiyon: Triamsinolon 20 mg + steroid göz damlası yoğunlaştırma | Dikkatli devam |
| 3 | Şiddetli (görme kaybı ≥2 basamak, panüveit) | Sistemik PSL 1-2 mg/kg/gün, kademeli azaltma (göz semptomları düzeldikten sonra) | ICI kesilmesi |
| 4 | Körlük riski | Steroid puls: Solu-Medrol® 1 g/gün × 3 gün + immünosupresif ilaç | Kesilmesi ve yeniden başlatılması zor |
Ön üveit (Grade 1–2)
Orta şiddette ve arka segment inflamasyonu
Özel durumlar
ICI’nin kesilmesi nadiren gereklidir. Grade 1-2’de steroid göz damlası ve lokal enjeksiyonla ICI’ye devam edilerek çoğu durumda yönetilebilir. Grade 3 ve üzerinde (2 kademeden fazla görme azalması, panüveit) sistemik steroid ve ICI kesintisi düşünülür5). Körlük riski taşıyan Grade 4’te yeniden başlama zor olabilir. Kesme veya yeniden başlama kararı mutlaka tıbbi onkolog ile görüşülerek verilmelidir.
Enflamasyon yeterince kontrol altına alındıktan sonra (Grade 1 veya altı), onkolog ile görüşülerek yeniden başlama değerlendirilebilir. Ancak VKH benzeri panüveit gibi ciddi oküler irAE’lerde nüks riski yüksektir ve yeniden başlama kararı bireysel olarak verilmelidir. Yeniden başlama sonrasında oftalmolog tarafından sıkı takip gereklidir6).
Göz, immün ayrıcalıklı bir organdır ve aşağıdaki mekanizmalar T hücre aracılı inflamasyonu baskılar1).
ICI’ler bu PD-1/PD-L1 bağımlı immün ayrıcalık mekanizmalarını doğrudan hedef aldığından, intraoküler T hücre aktivasyonu riski oluşur1).
Haliyur ve ark. (2025), ICI’ye bağlı arka segment irAE’lerini 3 tipe ayırmıştır1).
Tip 1: T hücre çapraz reaksiyonu
Tip 1a: Anti-tümör T hücreleri, melanin içeren hücreler gibi oküler dokularla çapraz reaksiyona girerek VKH benzeri panüveite neden olur. Melanom hastalarının %5-14’ünde görülür1).
Tip 1b: Oküler dokuya özgü yerleşik bellek T hücreleri, ICI tarafından genişletilip aktive edilerek otoimmün retinopatiye yol açar1).
Tip 2: Bystander vaskülit
ICI kullanımına bağlı sistemik inflamasyon artışı, spesifik olmayan bir şekilde kan-retina bariyerini bozar1).
CD4+ T hücreleri tarafından perivasküler lenfoplazmasitik infiltrasyon ve adezyon moleküllerinin artmış ekspresyonu, retinal vaskülit ve arteriyovenöz tıkanıklığa neden olur1).
Tip 3: Otoantikor aracılı
PD-1, B hücrelerinde de eksprese edilir ve ICI’ler, B hücre soyunun genişlemesini ve plazma hücrelerinden dokuya özgü otoantikor üretimini indükler1).
Paraneoplastik sendromların (MAR benzeri retinopati gibi) alevlenmesinde de rol oynar1).
Klinik bulgular tek bir mekanizmayla sınırlı değildir ve birden fazla mekanizma örtüşebilir. VKH benzeri panüveit (Tip 1a) eksüdatif retina dekolmanı ve koroid hiperfloresansı ile seyreder ve bazen Harada hastalığından klinik olarak ayırt edilmesi zor olabilir1).
Anti-CTLA-4 inhibitörleri (ipilimumab) en sık orbital inflamasyona neden olur2). Anti-PD-1/PD-L1 inhibitörleri ile de benzer klinik tablolar bildirilmiştir2). MRG’de ekstraoküler kaslarda kalınlaşma ve kontrast tutulumu ile orbital yağ dokusunda inflamatuar değişiklikler görülür ve sıklıkla bilateral olma eğilimindedir2).
ICI endikasyonlarının hızla genişlemesiyle, önümüzdeki on yıllarda ICI ile ilişkili oküler irAE vakalarının sayısının artması beklenmektedir1).
Şu anda, arka segment irAE’lerinin patofizyolojisi esas olarak vaka raporları ve vaka serilerine dayanmaktadır; tanı kriterleri ve tedavi kılavuzları henüz oluşturulmamıştır1). Onkoloji ve oftalmoloji arasındaki iş birliği protokollerinin geliştirilmesi acil bir ihtiyaçtır.
