Sedef hastalığı (psoriasis), IL-23/Th17 ekseni merkezli kronik immün aracılı bir cilt hastalığıdır ve dünya nüfusunun %1-3’ünü etkiler. En yaygın tipi plak sedef (psoriasis vulgaris) olup tüm sedef vakalarının %80’ini oluşturur. Sadece cilt lezyonları değil, eklem, göz ve metabolik gibi çeşitli sistemik komplikasyonlara yol açan çoklu organ hastalığıdır.
Sedef hastalarında üveit prevalansı %2-9 olarak bildirilmiştir1). Tüm üveitler içinde sedef üveitinin oranı %0,7’den azdır2) ve nispeten nadir bir hastalıktır. Danimarka’da yapılan büyük bir kohort çalışmasında, sedef hastalarında sedef olmayanlara kıyasla ön üveit gelişme riski anlamlı derecede yüksekti (HR 2,13; %95 GA 1,83–2,49) ve sedef artriti olanlarda risk daha da artmıştı (HR 4,42; %95 GA 3,61–5,41)7).
Sedef üveiti erkeklerde biraz daha sık görülür, ortalama başlangıç yaşı 40’ların başıdır. En sık plak sedef, ardından sedef artriti ile birlikte görülür. HLA-A2 pozitifliği sıktır. Çoğu non-granülomatöz ön üveittir ve artropatik sedefte sıklıkla hipopiyon eşlik eder. Steroid tedavisine yanıt iyidir ancak nüks sıktır ve uzun süreli yönetim gerektirir.
Sedef hastalığının göz bulguları üveitin yanı sıra kuru göz (çoğunlukla meibomian bez disfonksiyonuna bağlı), blefarit, konjonktivit, episklerit ve kataraktı da içerir, ancak bu makale sedef üveiti üzerine odaklanmıştır.
Sedef hastalarının %2-9’unda üveit görülür1). Tüm üveitler içindeki oranı %0,7’den az olmakla birlikte, kızarıklık, göz ağrısı ve fotofobi ortaya çıktığında acilen göz doktoruna başvurmak önemlidir. Psoriatik artrit eşlik ediyorsa üveit riski daha da yüksektir7) ve dermatoloji ziyaretlerinde hastaların düzenli göz muayenesine yönlendirilmesi önerilir.
Genellikle akut başlangıçlıdır; başlıca belirtiler kızarıklık, göz ağrısı, fotofobi ve bulanık görmedir. Hipopiyonlu ağır vakalarda şiddetli göz ağrısı ve belirgin görme azalması görülür. Arka segment tutulumu (makula ödemi, vitrit) eşlik ettiğinde uçuşan cisimler ve kademeli görme azalması ortaya çıkar. Belirtiler sıklıkla deri lezyonlarının alevlenmesiyle birlikte ortaya çıkar.
Üveit dışındaki göz belirtileri (kuru göz, blefarit) göz kuruluğu, yabancı cisim hissi, yanma, göz kapağı kenarında kızarıklık ve pullanma olarak hissedilir.
Non-granülomatöz ön üveit (en sık)
İnce toz benzeri keratik presipitatlar (KP): İnce, toz benzeri çökeltiler karakteristiktir. Mutton-fat KP psoriatik üveitte nadirdir.
Ön kamara hücreleri ve flare: Orta derecede inflamasyon. HLA-B27 pozitif vakalara kıyasla nüks döngüsü genellikle daha uzundur.
Arka sineşi: Kronik ve tekrarlayan vakalarda oluşur. Erken dönemde midriyatik damlalarla önlenebilir.
Psoriatik artrit eşlik eden vakalar
Hipopiyon: HLA-B27 ilişkili vakalara benzer şekilde yapışkan, düzensiz beyaz çökelti. Yüksek göz içi basıncı ve kornea ödemi eşlik edebilir.
Akut başlangıçlı ve tekrarlayıcı: Spondiloartropati paterninde tekrarlayan akut ön üveit (AAU) olarak ortaya çıkma eğilimindedir.
Şiddetlenme riski: Göz içi basıncı artışı, korneal bant dejenerasyonu, sekonder glokom gibi komplikasyon riski artar.
Arka segment tutulumu
Makula ödemi: Kronik inflamasyonun bir komplikasyonu olarak ortaya çıkar. OCT’de kistoid değişiklikler ve seröz retina dekolmanı görülür.
Optik sinir şişmesi: Nadiren görülür. Optik diskte kızarıklık ve ödem izlenir.
Retina vasküliti: Nadirdir. Floresein anjiyografide (FA) damar duvarından floresein sızıntısı olarak doğrulanır.
Üveit dışı göz komplikasyonları
Kuru göz (MGD): Göz yüzeyinde kuruluk, yabancı cisim hissi, yanma. Çoğunlukla meibomian bez disfonksiyonuna bağlı evaporatif tiptedir.
Blefarit: Göz kapağı kenarında kızarıklık, pullanma, kabuklanma. Bakteriyel florada bozulma eşlik edebilir.
Episklerit: Hafif kızarıklık ve hassasiyet. Genellikle kendiliğinden düzelir ancak tekrarlayabilir.
117 psoriatik üveit olgusunun (99 ön, 3 orta, 10 arka, 5 panüveit) analizinde komplikasyonlar olarak vitreus bulanıklığı %41.1 (65/117), katarakt %29.7 (47/117), arka vitreus dekolmanı %25.9 (41/117), göz içi basınç artışı %17 (27/117) ve kuru göz %13.3 (21/117) bildirilmiştir1). Psoriatik artrit ile birlikte görülen üveitte, görme keskinliğinin ≤0.5’e düşme sıklığı, yalnızca psoriazisli olgulara göre daha yüksekti9).
Psoriatik artrit (PsA) ile birlikte olan olgularda hipopiyonlu şiddetli ön üveit daha sık görülür ve ankilozan spondilite eşlik eden HLA-B27 ilişkili akut ön üveite (AAU) benzer bir patern izler8). Sıklıkla tekrarlayıcıdır ve sekonder glokom, makula ödemi, korneal bant dejenerasyonu gibi komplikasyon riskini artırdığından immünsüpresif ilaçlar veya biyolojik ajanlarla sistemik tedavi gerekebilir.
Psoriatik üveit gelişiminde immün, genetik ve çevresel faktörler birlikte rol oynar.
Aksiyel psoriatik artrit (sakroileit, spondilit) birlikteliği olan hastalarda üveit kümülatif insidansı özellikle yüksektir 10) ve ortopedi, dermatoloji ve göz hastalıkları arasında multidisipliner iş birliği çok önemlidir.
Tipik cilt bulguları (sınırları belirgin eritematöz skuamlı plaklar), Auspitz fenomeni (skuamın kaldırılması sonrası noktasal kanama) ve Koebner fenomeni (travma bölgesinde döküntü oluşumu) ile tanı konur. Cilt lezyonları hafif veya aralıklı olduğunda tırnak tutulumu (noktasal çukurlaşma, tırnak ayrılması, yağ damlası benzeri renk değişikliği) ipucu olabilir.
Üveit tanı ve tedavi kılavuzunun önerdiği temel tarama yapılır 2):
| Hastalık | Ayırıcı noktalar |
|---|---|
| HLA-B27 ilişkili AAU (ankilozan spondilit vb.) | Omurga ve sakroiliak artrit varlığı, psöriyazis deri lezyonu yok |
| Behçet hastalığı | Oral aft, genital ülser, HLA-B51, nivo oluşturan hipopiyon |
| Sarkoidoz | Mum damlası KP, hiler lenfadenopati, yüksek ACE, granülomatöz inflamasyon |
| IBD ilişkili üveit | Bağırsak semptomları (Crohn hastalığı, ülseratif kolit), kesin IBD tanısı |
| Reaktif artrit | Önceki enfeksiyon (üretrit, enterit), üretrit-artrit üçlüsü |
| Enfeksiyöz üveit | Enfeksiyon taraması pozitif (sifiliz, tüberküloz, herpes vb.) |
Psöriyazis ve HLA-B27 ilişkili AAU birlikte bulunabilir (psöriyazis hastalarının yaklaşık %5-10’u HLA-B27 pozitiftir8)), bu nedenle dermatolojik tanı ve HLA tipi testinin birleştirildiği kapsamlı bir değerlendirme gereklidir.
Psöriyatik üveit tedavisi, dermatoloji, ortopedi ve oftalmoloji iş birliğiyle aşamalı olarak yapılır.
Psoriatik üveitin sistemik tedavisi, sedef hastalığı tedavisine göre yapılır ve dermatoloji uzmanına danışılarak uygulanır.
| İlaç sınıfı | Temsilci ilaç | Üveit üzerine etkisi |
|---|---|---|
| TNF-α inhibitörleri | Adalimumab (Humira®), İnfliksimab (Remicade®) | Hem sedef hastalığı hem de üveit için etkilidir4). Adalimumab, enfeksiyöz olmayan üveit için sigorta kapsamındadır (160 mg → 80 mg → 40 mg/2 haftada bir) |
| IL-17 inhibitörleri | Sekukinumab (Cosentyx®), İksekizumab (Taltz®) | Sedef hastalığı ve psoriatik artrit için etkilidir, ancak yeni başlangıçlı üveit riski veya mevcut üveiti kötüleştirme riski vardır5) |
| IL-23 inhibitörleri | Guselkumab (Tremfya®), Risankizumab (Skyrizi®) | Üveit açısından daha az endişe verici bir seçenek5). Üveitli sedef hastalığında kullanım raporları birikmektedir |
| IL-12/23 inhibitörleri | Ustekinumab (Stelara®) | Sedef hastalığı + üveit için raporlar birikmektedir. IL-12 yolunun bloke edilmesinin üveit üzerinde etkili olma potansiyeli vardır |
TNF-α inhibitörleri arasında, adalimumab enfeksiyöz olmayan üveit için tek sigorta kapsamına sahip ilaçtır (2019’da alınmıştır)4). İnfliksimab, dirençli vakalarda endikasyon dışı kullanım olarak kullanılır.
IL-17 inhibitörleri (sekukinumab, iksekizumab) sedef hastalığı cilt lezyonları ve sedef artritinde etkilidir, ancak üveitin yeni başlamasına veya kötüleşmesine neden olma riski bildirilmiştir 5). Göz iltihabı mevcutsa, dermatolog ve göz doktorunun, üveitte de etkili olan TNF-α inhibitörleri (adalimumab gibi) veya üveit riski düşük IL-23 inhibitörlerini seçmek üzere konsültasyon yapması önerilir.
TNF-α inhibitörleri (adalimumab, infliksimab) sedef hastalığı cilt lezyonları, sedef artriti ve üveit olmak üzere her üç durumda da etkilidir ve eş zamanlı tedavi mümkündür 4). Adalimumab, enfeksiyöz olmayan üveit için sigorta kapsamındadır. Cilt lezyonlarında etkili olan IL-17 inhibitörleri üveiti kötüleştirme riski taşıdığından, göz komplikasyonlarının varlığına göre ilaç seçimi önemlidir.
Sedef hastalığının temel patofizyolojisi, plazmasitoid dendritik hücreler → miyeloid dendritik hücreler → IL-23 → Th17 hücre aktivasyon kaskadına dayanır. Th17 hücrelerinin ürettiği IL-17A/F ve IL-22, cilt keratinositlerinin aşırı çoğalmasını indükler ve daha fazla bağışıklık hücresini çeken pozitif bir geri besleme döngüsü oluşturur. Göz dokusunda da benzer bir inflamatuar devre çalışır 3).
Üveit hastalarında gözyaşı ve aköz hümördeki IL-23 ve IL-17 konsantrasyonları sağlıklı bireylere göre anlamlı derecede yüksektir 6). IL-23, Th17 hücrelerinin uzun süreli hafıza oluşumunda rol oynar ve kronik tekrarlayan inflamasyon paternini teşvik eder. TYK2/JAK/STAT yolu aracılığıyla inflamatuar genlerin transkripsiyonunun artması da önemli bir patofizyolojik mekanizmadır.
Bağırsak mikrobiyotasındaki bozulma (disbiyoz), T hücre aktivasyon paternini değiştirerek cilt, göz ve eklemlerde inflamasyonu teşvik eder. Ciltteki yerleşik bakteri (Staphylococcus aureus gibi) kompozisyonundaki değişiklikler de sedef hastalığı patofizyolojisinde rol oynar. Bağırsak bariyer fonksiyonunun bozulması, bağırsak bakteri antijenlerinin sistemik dolaşıma maruz kalmasına ve sistemik immün aktivasyona yol açar.
Entezit (tendon yapışma yerlerinin iltihabı) tüm spondiloartropatilerde ortak bir lezyondur ve sedef hastalığı, inflamatuar bağırsak hastalığı, Behçet hastalığı ve ankilozan spondilitte görülür. Tendon, cilt ve gözde ortak otoantijenlerin (kollajen, proteoglikan) bulunduğu ve bunlara karşı immün yanıtın göz iltihabına yol açtığı “entezit-üveit ekseni” hipotezi öne sürülmüştür. Bu, sedef artriti olan vakalarda üveitin neden daha sık görüldüğünü açıklar.
IL-17A’nın gözün bağışıklık ayrıcalığının korunmasında belirli bir rolü olduğu düşünülmektedir. IL-17 inhibisyonunun bağırsak bariyer fonksiyonunu değiştirebileceği ve bağırsak bakteri antijenlerine sistemik maruziyeti artırabileceği belirtilmiştir. Ayrıca, IL-17 yolunun bloke edilmesinin Th1 yanıtını göreceli olarak artırarak göz içi inflamasyonu kötüleştirebileceği hipotezi de bulunmaktadır 5). Öte yandan, IL-23 inhibitörleri, IL-17’nin üst yolunu bloke ederken bağırsak ve göz bağışıklık dengesini daha fizyolojik bir durumda tutabilir.
HLA-A2 pozitifliği, Japonya’daki psoriatik üveit hastalarında sıklıkla gözlenir. MHC sınıf I molekülleri (HLA-A2) aracılığıyla CD8+ T hücrelerinin göz içi aktivasyonunun patogenezde rol oynayabileceği ve Japonlara özgü genetik arka planın psoriatik üveitin klinik görünümünü etkilediği düşünülmektedir.
Upadasitinib (JAK1 inhibitörü) ve deukravasitinib (TYK2 inhibitörü)‘nin psoriasis, psoriatik artrit ve üveit üzerindeki etkileri klinik çalışmalarda araştırılmaktadır. JAK inhibitörleri, üveitin inflamatuar devresi olan Th17/IFN-γ yolunu kapsamlı bir şekilde bloke eden bir mekanizmaya sahiptir. TYK2 inhibitörleri, IL-23 sinyalini seçici olarak inhibe eder ve psoriasiste yüksek klinik etkinlik göstermektedir. Bu ilaçların üveit ile komplike psoriasise etkisine yönelik prospektif çalışmalar beklenmektedir.
Psoriatik üveit riskini tahmin etmek için MHC sınıf I ilişkili T hücre yanıtlarının biyobelirteçlerinin araştırılması devam etmektedir. HLA-A2’yi hedef alan kişiselleştirilmiş tıpta (hassas tıp) kullanılması beklenmektedir.
Optik Koherens Tomografi Anjiyografi (OCTA) kullanılan çalışmalar, klinik olarak inflamasyonu olmayan psoriasis hastalarında bile retina kapiller yoğunluğunda azalma veya akış değişikliklerinin tespit edilebileceğini bildirmiştir. Gelecekte bu yöntemin hastalık şiddeti sınıflandırması ve tedavi etkinliği değerlendirmesi için bir araç haline gelmesi beklenmektedir.
Kuru göz ve üveit, Th1 lenfosit katılımı, IL-17/Th17 ekspresyonu, matriks metalloproteinaz aktivasyonu, makrofaj ve dendritik hücre infiltrasyonu gibi birden fazla moleküler sinyal yolunu paylaşır 1). Psoriasis hastalarında iki hastalığın birlikte görülme sıklığının tahmin edilenden daha yüksek olabileceği belirtilmiş olup, ön üveit hastalarında kuru gözün (hem hiposekretuar hem de evaporatif tip) aktif olarak araştırılması önerilmektedir.
