Les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires (ICI) sont des anticorps monoclonaux qui inhibent les molécules de point de contrôle agissant comme freins sur les lymphocytes T, renforçant ainsi la réponse immunitaire contre les cellules cancéreuses1). Bien qu’ils aient révolutionné le traitement du cancer, ils provoquent des effets indésirables liés à l’immunité (irAE), notamment une inflammation non spécifique dans d’autres tissus que la tumeur1).
Les principales molécules cibles et les médicaments représentatifs sont présentés ci-dessous1).
| Molécule cible | Médicament représentatif |
|---|---|
| CTLA-4 | Ipilimumab (Yervoy®), Trémélimumab |
| PD-1 | Nivolumab (Opdivo®), Pembrolizumab (Keytruda®), Cémipilmab |
| PD-L1 | Atézolizumab (Tecentriq®), Avélumab, Durvalumab |
Le CTLA-4 contrôle l’activation des lymphocytes T dans les ganglions lymphatiques, tandis que le PD-1 supprime la réponse des lymphocytes T dans les tissus périphériques1). Leur inhibition favorise l’immunité antitumorale mais peut également déclencher des réactions auto-immunes. Les directives pour le diagnostic et le traitement de l’uvéite (2019) mentionnent les ICI comme une cause importante d’uvéite médicamenteuse3).
L’incidence des irAE oculaires est de 1 à 3 %1). L’inflammation du segment postérieur (rétine et choroïde) représente environ 5 à 20 % de tous les irAE oculaires, mais elle est plus grave et peut entraîner une perte de vision permanente si elle n’est pas traitée correctement1). Avec l’élargissement des indications des ICI, la sensibilisation des ophtalmologistes et des oncologues devient de plus en plus importante.
Les irAE oculaires surviennent globalement avec une fréquence de 1 à 3 %1). Il existe des différences selon le type de médicament : environ 1 % pour le CTLA-4 seul, 0,3 à 0,6 % pour le PD-1 seul, et un risque 2 à 3 fois plus élevé pour la combinaison des deux4). La plupart sont des yeux secs ou une uvéite antérieure, mais l’inflammation du segment postérieur (5 à 20 % de tous les irAE oculaires) peut être une complication grave affectant le pronostic visuel.
Dans l’uvéite, les principaux symptômes sont la rougeur, la vision trouble, la photophobie et la douleur oculaire. Dans l’inflammation du segment postérieur, une baisse de l’acuité visuelle, des corps flottants et une métamorphopsie apparaissent1). Dans la myosite orbitaire, on observe une diplopie, une ptose et une exophtalmie2). Dans la sécheresse oculaire, les symptômes principaux sont la sécheresse et la sensation de corps étranger.
Les irAE oculaires liés aux ICI peuvent survenir dans presque toutes les régions de l’œil.
Segment antérieur et surface oculaire
Sécheresse oculaire (la plus fréquente) : les inhibiteurs de PD-1/PD-L1 peuvent provoquer une diminution de la sécrétion lacrymale de type syndrome de Sjögren.
Uvéite antérieure : cellules inflammatoires et flare dans la chambre antérieure. Représente 30 à 40 % de tous les irAE oculaires. La plupart des cas répondent aux collyres stéroïdiens7).
Érosion cornéenne : peut apparaître dans le cadre d’un syndrome de type Behçet.
Segment postérieur
Panuvéite de type VKH : décollement de rétine exsudatif, œdème papillaire. Survient chez 5 à 14 % des patients sous ICI pour mélanome1). Le mécanisme est une réaction croisée avec les cellules contenant de la mélanine.
Vascularite rétinienne : fuite vasculaire, œdème maculaire, occlusion artérioveineuse. 5 à 10 % de tous les irAE oculaires4).
Œdème maculaire cystoïde : survient avec le nivolumab, etc. Confirmé par OCT1).
Orbite
Myosite orbitaire (la plus fréquente avec anti-CTLA-4) : tend à être bilatérale. L’IRM montre une hypertrophie des muscles extra-oculaires et un rehaussement après contraste2).
Inflammation graisseuse orbitaire : peut s’étendre à l’apex orbitaire et à la fissure orbitaire supérieure2).
Inflammation de type ophtalmopathie thyroïdienne : peut survenir même avec une fonction thyroïdienne normale.
Neurologique
Myasthénie oculaire : associée à la production d’anticorps anti-AChR. Rapportée avec le pembrolizumab9).
Névrite optique : un traitement précoce par stéroïdes peut préserver l’acuité visuelle8).
Paralysie du nerf abducens : s’améliore souvent avec l’arrêt du traitement et des stéroïdes à haute dose8).
Le délai d’apparition de l’inflammation orbitaire varie de 2 jours à 2 mois après la première administration2). En cas d’association avec des irAE systémiques (myosite, myocardite, colite), il faut être attentif à l’aggravation.
La cause fondamentale des irAE oculaires liés aux ICI est le déclenchement d’une réaction auto-immune suite à la levée des points de contrôle immunitaires des lymphocytes T1).
Les ICI lèvent les points de contrôle immunitaires des lymphocytes T pour attaquer le cancer, mais perturbent également le privilège immunitaire dépendant de PD-L1 dans les tissus oculaires1). Les mécanismes pathologiques sont classés en trois types (voir section 6) : ① réaction croisée entre les lymphocytes T antitumoraux et les tissus oculaires contenant de la mélanine (réaction de type VKH), ② vascularite rétinienne par effet bystander, et ③ inflammation médiée par des auto-anticorps.
Le diagnostic des irAE oculaires liés aux ICI repose sur la relation temporelle entre l’utilisation d’ICI et les signes oculaires. Effectuer le dépistage de base selon les directives de pratique clinique pour l’uvéite (2019)3). Le principe du diagnostic est de confirmer la relation temporelle entre l’utilisation du médicament suspecté et l’apparition des symptômes, et d’exclure d’autres causes.
| Site | Examen principal | Objectif |
|---|---|---|
| Segment antérieur | Lampe à fente | Cellules inflammatoires de la chambre antérieure, flare, signes cornéens |
| Segment postérieur | OCT, angiographie à la fluorescéine (FA) | Perte de signal des couches externes de la rétine, fuite vasculaire, œdème maculaire cystoïde1) |
| Segment postérieur | Électrorétinogramme (ERG) | Évaluation de la fonction des bâtonnets et des cônes dans la rétinopathie de type MAR |
| Orbite | IRM | Hypertrophie des muscles extra-oculaires, rehaussement après contraste, inflammation de la graisse orbitaire2) |
Dans l’uvéite antérieure, il est nécessaire de différencier une uvéite infectieuse d’une uvéite non infectieuse. La réaction de type VKH est cliniquement similaire à la VKH primaire, mais l’antécédent d’utilisation d’ICI pour le mélanome est un indice important 1, 10). Dans la myosite orbitaire, il faut différencier l’ophtalmopathie thyroïdienne, la maladie associée aux IgG4 et l’inflammation orbitaire idiopathique 2). La rétinopathie de type MAR (melanoma-associated retinopathy) doit être distinguée d’un syndrome paranéoplasique 1). L’uvéite infectieuse et les tumeurs intraoculaires métastatiques (syndrome du caméléon) doivent également être exclues.
Le traitement est individualisé en fonction du grade CTCAE, en concertation entre l’oncologue médical et l’ophtalmologiste. L’arrêt du médicament suspecté est le principe du traitement, mais comme l’effet antitumoral des ICI est vital, la décision d’arrêt doit être prise avec prudence par une équipe pluridisciplinaire.
| Grade | Sévérité | Prise en charge ophtalmologique | Poursuite des ICI |
|---|---|---|---|
| 1 | Léger (asymptomatique ou signes à la lampe à fente uniquement) | Collyre stéroïdien : Rinderon® 0,1% 4 à 6 fois par jour | Possible |
| 2 | Modéré (baisse d’acuité visuelle d’un grade, inflammation de la chambre antérieure) | Injection sous-ténonienne : triamcinolone 20 mg + renforcement des collyres stéroïdiens | Poursuite prudente |
| 3 | Sévère (baisse d’acuité visuelle de deux grades ou plus, panuvéite) | PSL systémique 1-2 mg/kg/jour en diminution progressive (après amélioration des symptômes oculaires) | Interruption de l’ICI |
| 4 | Risque de cécité | Pulse de stéroïdes : Solu-Medrol® 1 g/jour × 3 jours + immunosuppresseur | Interruption, reprise difficile |
Uvéite antérieure (Grade 1-2)
Inflammation modérée ou du segment postérieur
Situations particulières
L’arrêt de l’ICI est rarement nécessaire. Pour les grades 1 à 2, un traitement par collyre stéroïdien ou injection locale permet souvent de poursuivre l’ICI. Pour les grades ≥3 (baisse d’acuité visuelle d’au moins 2 lignes, panuvéite), une corticothérapie systémique et l’interruption de l’ICI sont recommandées5). Le grade 4, avec risque de cécité, peut rendre la reprise difficile. La décision d’arrêt ou de reprise doit toujours être prise en concertation avec l’oncologue médical.
Une fois l’inflammation bien contrôlée (grade ≤1), une reprise peut être envisagée après discussion avec l’oncologue médical. Cependant, en cas d’irAE oculaire sévère comme une panuvéite de type VKH, le risque de récidive est élevé et la décision est prise au cas par cas. Après la reprise, un suivi ophtalmologique rapproché est nécessaire6).
L’œil est un organe à privilège immunitaire, où les mécanismes suivants inhibent l’inflammation médiée par les lymphocytes T1).
Les ICI ciblent directement ces mécanismes de privilège immunitaire dépendants de PD-1/PD-L1, créant un risque d’activation des lymphocytes T intraoculaires1).
Haliyur et al. (2025) ont classé les irAE du segment postérieur induits par les ICI en trois types1).
Type 1 : Réaction croisée des lymphocytes T
Type 1a : Les lymphocytes T antitumoraux réagissent de manière croisée avec les tissus oculaires contenant de la mélanine, provoquant une panuvéite de type VKH. Survient chez 5 à 14 % des patients atteints de mélanome1).
Type 1b : Les cellules T mémoire résidentes spécifiques de l’œil sont activées et expansées par les ICI, provoquant une rétinopathie auto-immune1).
Type 2 : Vascularite bystander
L’augmentation systémique de l’inflammation associée à l’utilisation des ICI perturbe de manière non spécifique la barrière hémato-rétinienne1).
L’infiltration lymphoplasmocytaire périvasculaire par les cellules T CD4+ et l’expression accrue de molécules d’adhésion provoquent une vascularite rétinienne et une occlusion artério-veineuse1).
Type 3 : Médié par les auto-anticorps
PD-1 est également exprimé sur les cellules B, et les ICI induisent l’expansion des lignées de cellules B et la production d’auto-anticorps spécifiques d’organe par les plasmocytes1).
Ils sont également impliqués dans l’exacerbation des syndromes paranéoplasiques (comme la rétinopathie de type MAR)1).
Les présentations cliniques ne se limitent pas à un seul mécanisme ; plusieurs mécanismes peuvent se chevaucher. La panuvéite de type VKH (Type 1a) se manifeste par un décollement de rétine exsudatif et une hyperfluorescence choroïdienne, et peut être cliniquement difficile à distinguer de la maladie de Harada1).
Les inhibiteurs anti-CTLA-4 (ipilimumab) provoquent le plus fréquemment une inflammation orbitaire2). Des tableaux cliniques similaires ont été rapportés avec les inhibiteurs anti-PD-1/PD-L12). L’IRM montre un élargissement et un rehaussement des muscles extra-oculaires ainsi que des modifications inflammatoires de la graisse orbitaire, avec une tendance à l’apparition bilatérale2).
Avec l’expansion rapide des indications des ICI, le nombre de cas d’irAE oculaires liés aux ICI devrait augmenter dans les prochaines décennies1).
Actuellement, la compréhension de la pathologie des irAE du segment postérieur repose principalement sur des rapports de cas et des séries de cas, et les critères diagnostiques et les directives thérapeutiques ne sont pas établis1). Il est urgent de mettre en place un protocole de collaboration entre l’oncologie médicale et l’ophtalmologie.
