Les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires (ICI) sont des anticorps monoclonaux qui inhibent les molécules de point de contrôle, qui agissent comme des freins sur les lymphocytes T, renforçant ainsi la réponse immunitaire contre les cellules cancéreuses1). Bien qu’ils aient révolutionné le traitement du cancer, ils provoquent des effets indésirables liés à l’immunité (irAE), notamment une inflammation non spécifique dans des sites autres que la tumeur1).
Les principales molécules cibles et les médicaments représentatifs sont présentés ci-dessous1).
| Molécule cible | Médicament représentatif |
|---|---|
| CTLA-4 | Ipilimumab (Yervoy®), Trémélimumab |
| PD-1 | Nivolumab (Opdivo®), Pembrolizumab (Keytruda®), Cémipilmab |
| PD-L1 | Atézolizumab (Tecentriq®), avélumab, durvalumab |
Le CTLA-4 contrôle l’activation des lymphocytes T dans les ganglions lymphatiques, tandis que le PD-1 supprime la réponse des lymphocytes T dans les tissus périphériques1). Leur inhibition favorise l’immunité antitumorale, mais peut également déclencher des réactions auto-immunes. Les ICI sont l’une des causes importantes d’uvéite médicamenteuse4,5).
L’incidence des irAE oculaires est de 1 à 3 %1). L’inflammation du segment postérieur (rétine et choroïde) représente environ 5 à 20 % de tous les irAE oculaires, mais elle est plus grave et peut entraîner une perte de vision permanente si elle n’est pas traitée correctement1). Avec l’élargissement des indications des ICI, la sensibilisation des ophtalmologistes et des oncologues devient de plus en plus importante.
Les irAE oculaires surviennent globalement avec une fréquence de 1 à 3 %1). Il existe des différences selon le type de médicament : environ 1 % avec le CTLA-4 seul, 0,3 à 0,6 % avec le PD-1 seul, et un risque 2 à 3 fois plus élevé avec la combinaison des deux médicaments4). La plupart sont des yeux secs ou des uvéites antérieures, mais l’inflammation du segment postérieur (5 à 20 % de tous les irAE oculaires) peut être une complication grave affectant le pronostic visuel.
Dans l’uvéite, les principaux symptômes sont la rougeur, la vision trouble, la photophobie et la douleur oculaire. Dans l’inflammation du segment postérieur, on observe une baisse de l’acuité visuelle, des corps flottants et une métamorphopsie1). Dans la myosite orbitaire, on note une diplopie, une ptose et une exophtalmie2). Dans la sécheresse oculaire, les symptômes principaux sont la sensation de sécheresse et la sensation de corps étranger.
Les irAE oculaires liés aux ICI peuvent survenir dans presque toutes les régions de l’œil.
Segment antérieur et surface oculaire
Sécheresse oculaire (la plus fréquente) : les inhibiteurs de PD-1/PD-L1 peuvent provoquer une diminution de la sécrétion lacrymale de type syndrome de Sjögren.
Uvéite antérieure : cellules inflammatoires et flare dans la chambre antérieure. Représente 30 à 40 % de tous les irAE oculaires. La plupart des cas répondent aux collyres stéroïdiens7).
Érosion cornéenne : peut apparaître dans le cadre d’un syndrome de type Behçet.
Segment postérieur
Panuvéite de type VKH : décollement de rétine exsudatif et œdème papillaire. Survient chez 5 à 14 % des patients sous ICI pour mélanome1). Le mécanisme est une réaction croisée avec les cellules contenant de la mélanine.
Rétinovasculite : fuite vasculaire, œdème maculaire, occlusion artérioveineuse. 5 à 10 % des irAE oculaires4).
Œdème maculaire cystoïde : survient avec le nivolumab, etc. Confirmé par OCT1).
Orbite
Myosite orbitaire (la plus fréquente avec l’anti-CTLA-4) : apparaît souvent bilatéralement. L’IRM montre une hypertrophie des muscles extra-oculaires et un rehaussement après contraste2).
Inflammation graisseuse orbitaire : peut s’étendre à l’apex orbitaire et à la fissure orbitaire supérieure2).
Inflammation de type ophtalmopathie thyroïdienne : peut survenir même en cas de fonction thyroïdienne normale.
Nerf
Myasthénie oculaire : associée à la production d’anticorps anti-AChR. Rapportée avec le pembrolizumab9).
Névrite optique : un traitement précoce par corticoïdes peut préserver l’acuité visuelle8).
Paralysie du nerf abducens : s’améliore souvent avec l’arrêt du traitement et des corticoïdes à haute dose8).
Le délai d’apparition de l’inflammation orbitaire varie de 2 jours à 2 mois après la première administration2). En cas d’association avec des irAE systémiques (myosite, myocardite, colite), il faut surveiller une éventuelle aggravation.
La cause fondamentale des irAE oculaires induits par les ICI est le déclenchement d’une réaction auto-immune suite au déblocage des points de contrôle immunitaires des lymphocytes T1).
Les ICI activent les lymphocytes T en levant les points de contrôle immunitaires pour attaquer le cancer, mais ils perturbent également le privilège immunitaire dépendant de PD-L1 dans les tissus oculaires1). Le mécanisme pathologique est classé en trois types (voir section 6) : ① réaction croisée entre les lymphocytes T antitumoraux et les tissus oculaires contenant de la mélanine (réaction de type VKH), ② vascularite rétinienne due à un effet bystander, et ③ inflammation médiée par des auto-anticorps, comme mécanismes principaux.
Le diagnostic des irAE oculaires liés aux ICI repose sur la relation temporelle entre l’utilisation des ICI et les signes oculaires. Le principe du diagnostic consiste à effectuer un dépistage de base de l’uvéite, à confirmer la relation temporelle entre l’utilisation du médicament suspecté et l’apparition des symptômes, et à exclure d’autres causes3).
| Site | Principales méthodes d’examen | Objectif |
|---|---|---|
| Segment antérieur | Lampe à fente | Cellules inflammatoires de la chambre antérieure, flare, signes cornéens |
| Segment postérieur | OCT·FA | Disparition du signal des couches externes de la rétine, fuite vasculaire, œdème maculaire cystoïde1) |
| Segment postérieur | Électrorétinogramme (ERG) | Évaluation de la fonction des bâtonnets et des cônes dans la rétinopathie de type MAR |
| Orbite | IRM | Hypertrophie des muscles extra-oculaires, rehaussement après contraste, inflammation de la graisse orbitaire2) |
Dans l’uvéite antérieure, un diagnostic différentiel avec les uvéites infectieuses et non infectieuses est nécessaire. La réaction de type VKH est cliniquement similaire à la VKH primitive, mais des antécédents d’utilisation d’ICI pour un mélanome sont un indice important 1, 10). L’orbite myosite nécessite un diagnostic différentiel avec l’ophtalmopathie thyroïdienne, la maladie associée aux IgG4 et l’inflammation orbitaire idiopathique 2). La rétinopathie de type MAR (melanoma-associated retinopathy) doit être différenciée d’un syndrome paranéoplasique 1). L’uvéite infectieuse et les tumeurs intraoculaires métastatiques (syndrome du caméléon) sont également à exclure.
Le traitement est individualisé en fonction du grade CTCAE, après concertation entre l’oncologue médical et l’ophtalmologiste. Dans les cas graves, l’interruption des ICI peut être envisagée, mais comme l’efficacité antitumorale est directement liée au pronostic vital, la décision d’arrêt ou de reprise doit être prise avec prudence par une équipe pluridisciplinaire.
| Grade | Sévérité | Prise en charge ophtalmologique | Possibilité de poursuivre les ICI |
|---|---|---|---|
| 1 | Léger (asymptomatique, uniquement des signes à la lampe à fente) | Collyre stéroïdien : Rinderon® 0,1 % 4 à 6 fois par jour | Poursuite possible |
| 2 | Modéré (baisse d’acuité visuelle d’un stade, inflammation de la chambre antérieure) | Injection sous-ténonienne : triamcinolone 20 mg + renforcement du collyre stéroïdien | Poursuite prudente |
| 3 | Sévère (baisse de l’acuité visuelle ≥ 2 stades, panuvéite) | PSL systémique 1-2 mg/kg/jour en diminution progressive (après amélioration des symptômes oculaires) | Interruption de l’ICI |
| 4 | Risque de cécité | Pulse de stéroïdes : Solu-Medrol® 1 g/jour × 3 jours + immunosuppresseur | Interruption, reprise difficile |
Uvéite antérieure (Grade 1 à 2)
Inflammation modérée et inflammation du segment postérieur
Situations pathologiques particulières
L’arrêt des ICI est rarement nécessaire. Pour les grades 1 à 2, il est souvent possible de poursuivre les ICI tout en les gérant avec des collyres corticoïdes ou des injections locales. Pour les grades ≥3 (baisse de l’acuité visuelle d’au moins 2 lignes, panuvéite), envisagez une corticothérapie systémique et une interruption des ICI5). Pour le grade 4, qui comporte un risque de cécité, la reprise peut être difficile. La décision d’arrêt ou de reprise doit toujours être prise en concertation avec l’oncologue médical.
Après un contrôle suffisant de l’inflammation (Grade 1 ou moins), une reprise peut être envisagée en concertation avec l’oncologue médical. Cependant, pour les irAE oculaires sévères comme la panuvéite de type VKH, le risque de rechute est élevé et la décision de reprise doit être prise au cas par cas. Après la reprise, un suivi ophtalmologique étroit est nécessaire6).
L’œil est un organe à privilège immunitaire, où les mécanismes suivants suppriment l’inflammation médiée par les lymphocytes T1).
Les ICI ciblent directement ces mécanismes de privilège immunitaire dépendants de PD-1/PD-L1, créant ainsi un risque d’activation des lymphocytes T intraoculaires1).
Haliyur et al. (2025) ont classé les irAE oculaires postérieures induites par les ICI en trois types1).
Type 1 : Réaction croisée des lymphocytes T
Type 1a : Les lymphocytes T antitumoraux réagissent de manière croisée avec les tissus oculaires, comme les cellules contenant de la mélanine, provoquant une panuvéite de type VKH. Elle survient chez 5 à 14 % des patients atteints de mélanome1).
Type 1b : Les lymphocytes T mémoire résidents tissulaires spécifiques de l’œil sont élargis et activés par les ICI, entraînant une rétinopathie auto-immune1).
Type 2 : Vascularite bystander
L’augmentation systémique de l’inflammation associée à l’utilisation des ICI perturbe de manière non spécifique la barrière hémato-rétinienne1).
L’infiltration lymphoplasmocytaire périvasculaire par les lymphocytes T CD4+ et l’expression accrue de molécules d’adhésion provoquent une vascularite rétinienne et une occlusion artérioveineuse1).
Type 3 : médié par les auto-anticorps
PD-1 est également exprimé sur les lymphocytes B, et les ICI induisent l’expansion de la lignée B et la production d’auto-anticorps spécifiques d’organe par les plasmocytes1).
Cela contribue également à l’aggravation des syndromes paranéoplasiques (comme la rétinopathie de type MAR)1).
Les manifestations cliniques ne se limitent pas à un seul mécanisme ; plusieurs mécanismes peuvent se chevaucher. La panuvéite de type VKH (Type 1a) se présente avec un décollement de rétine exsudatif et une hyperfluorescence choroïdienne, et peut être difficile à distinguer cliniquement de la maladie de Harada1).
L’anti-CTLA-4 (ipilimumab) est le plus fréquemment associé à l’inflammation orbitaire2). Des tableaux cliniques similaires ont été rapportés avec les anti-PD-1/PD-L12). L’IRM montre un élargissement et un rehaussement des muscles extra-oculaires ainsi que des modifications inflammatoires de la graisse orbitaire, avec une tendance à l’atteinte bilatérale2).
Avec l’expansion rapide des indications des ICI, le nombre de cas d’irAE oculaires liés aux ICI devrait augmenter au cours des prochaines décennies1).
À l’heure actuelle, la compréhension physiopathologique des irAE oculaires postérieurs repose principalement sur des rapports de cas et des séries de cas, et aucun critère diagnostique ni guide thérapeutique n’a été établi1). Il est urgent de mettre en place un protocole de collaboration entre oncologie médicale et ophtalmologie.
