Ингибиторы иммунных контрольных точек (ИИКТ) — это моноклональные антитела, которые блокируют молекулы контрольных точек, служащие тормозами для Т-клеток, и усиливают иммунный ответ против раковых клеток1). Революционизировав лечение рака, они также вызывают иммуноопосредованные нежелательные явления (ирНЯ) — неспецифическое воспаление в тканях, отличных от опухоли1).
Основные молекулы-мишени и типичные препараты перечислены ниже1).
| Молекула-мишень | Представительные препараты |
|---|---|
| CTLA-4 | Ипилимумаб (Ервой®), Тремелимумаб |
| PD-1 | Ниволумаб (Опдиво®), Пембролизумаб (Кейтруда®), Цемиплимаб |
| PD-L1 | Атезолизумаб (Тецентрик®), авелумаб, дурвалумаб |
CTLA-4 контролирует активацию T-клеток в лимфатических узлах, а PD-1 подавляет T-клеточный ответ в периферических тканях1). Ингибирование этих путей усиливает противоопухолевый иммунитет, но также может вызывать аутоиммунные реакции. ИКИ являются одной из важных причин лекарственного увеита4,5).
Частота глазных irAE составляет 1–3%1). Воспаление заднего отрезка глаза (сетчатки и сосудистой оболочки) составляет около 5–20% всех глазных irAE, но отличается высокой степенью тяжести и может привести к необратимой потере зрения при отсутствии надлежащего лечения1). С расширением показаний к применению ИКИ становится все более важным осведомленность как офтальмологов, так и онкологов.
Глазные irAE возникают в целом с частотой 1–3%1). Частота варьирует в зависимости от типа препарата: около 1% при монотерапии CTLA-4, 0,3–0,6% при монотерапии PD-1, а при комбинации обоих препаратов сообщается о 2–3-кратном увеличении риска4). Большинство случаев составляют синдром сухого глаза или передний увеит, однако воспаление заднего сегмента (5–20% всех глазных irAE) может быть серьезным осложнением, влияющим на прогноз зрения.
При увеите преобладают покраснение, затуманивание зрения, светобоязнь и боль в глазу. При воспалении заднего отрезка глаза возникают снижение зрения, плавающие помутнения и метаморфопсии1). При орбитальном миозите наблюдаются диплопия, птоз и экзофтальм2). При синдроме сухого глаза преобладают ощущение сухости и инородного тела.
Связанные с ИКИ глазные irAE могут возникать практически во всех областях глаза.
Передний отрезок и поверхность глаза
Сухость глаз (наиболее часто): при применении ингибиторов PD-1/PD-L1 может возникать снижение слезопродукции, напоминающее синдром Шегрена.
Передний увеит: воспалительные клетки и флер в передней камере. Составляет 30–40% всех глазных irAE. В большинстве случаев реагирует на стероидные капли7).
Эрозия роговицы: может возникать как часть синдрома, напоминающего болезнь Бехчета.
Задний отдел глаза
Панувеит, напоминающий болезнь Фогта–Коянаги–Харада: экссудативная отслойка сетчатки, отек диска зрительного нерва. Развивается у 5–14% пациентов, получающих ICI по поводу меланомы1). Механизм — перекрестная реакция с меланинсодержащими клетками.
Ретинальный васкулит: сосудистая проницаемость, макулярный отек, артериовенозная окклюзия. Составляет 5–10% всех глазных irAE4).
Кистозный макулярный отек: возникает при применении ниволумаба и др. Подтверждается на ОКТ1).
Орбита
Орбитальный миозит (наиболее частый при анти-CTLA-4): часто возникает двусторонне. На МРТ выявляется увеличение экстраокулярных мышц и их усиление контрастирования2).
Орбитальный целлюлит: может распространяться на верхушку орбиты и верхнюю глазничную щель2).
Воспаление, подобное тиреоидной офтальмопатии: может возникать даже при нормальной функции щитовидной железы.
Нерв
Глазная форма миастении gravis: сопровождается продукцией антител к AChR. Сообщалось при применении пембролизумаба9).
Оптический неврит: раннее лечение стероидами позволяет сохранить зрение8).
Паралич отводящего нерва: часто проходит после отмены препарата и высоких доз стероидов8).
Время начала орбитального воспаления варьируется от 2 дней до 2 месяцев после первого введения2). При сочетании с системными irAE (миозит, миокардит, колит) следует обратить внимание на риск тяжелого течения.
Основной причиной глазных irAE, вызванных ICI, является индукция аутоиммунной реакции вследствие снятия иммунного контроля с T-клеток1).
ИКИ активируют Т-клетки, снимая иммунные контрольные точки, чтобы атаковать рак, но при этом нарушают PD-L1-зависимую иммунную привилегию тканей глаза1). Патогенетические механизмы делятся на три типа (см. раздел 6): ① перекрестная реакция противоопухолевых Т-клеток с меланинсодержащими тканями глаза (VKH-подобная реакция), ② ретинальный васкулит вследствие эффекта свидетеля, ③ аутоантител-опосредованное воспаление.
Диагностика глазных irAE, связанных с ИКИ, основана на временной связи между применением ИКИ и глазными проявлениями. Принципом диагностики является проведение базового скрининга увеита, подтверждение временной связи между приемом подозреваемого препарата и появлением симптомов, а также исключение других причин3).
| Область | Основной метод исследования | Цель |
|---|---|---|
| Передний отдел глаза | Щелевая лампа | Воспалительные клетки передней камеры, флер, состояние роговицы |
| Задний отрезок глаза | ОКТ, ФА | Исчезновение наружных слоев сетчатки, сосудистая проницаемость, кистозный макулярный отек1) |
| Задний отрезок глаза | Электроретинография (ЭРГ) | Оценка функции палочек и колбочек при ретинопатии, подобной MAR |
| Глазница | МРТ | Увеличение экстраокулярных мышц, усиление контрастирования, воспаление орбитальной жировой клетчатки2) |
При переднем увеите необходимо дифференцировать инфекционный и неинфекционный увеит. VKH-подобная реакция клинически сходна с первичным VKH, но важным ключом является анамнез применения ИКИ при меланоме 1, 10). При орбитальном миозите требуется дифференциация с тиреоидной офтальмопатией, IgG4-связанным заболеванием и идиопатическим орбитальным воспалением 2). MAR (меланома-ассоциированная ретинопатия)-подобную ретинопатию необходимо дифференцировать с паранеопластическим синдромом 1). Инфекционный увеит и метастатические внутриглазные опухоли (синдром маскарада) также включаются в исключение.
Лечение проводится индивидуально в зависимости от степени CTCAE по согласованию онколога и офтальмолога. В тяжелых случаях рассматривается прерывание ИКИ, но, поскольку противоопухолевый эффект напрямую связан с жизнью, решение о прекращении или возобновлении принимается мультидисциплинарной командой с осторожностью.
| Степень | Тяжесть | Офтальмологическое ведение | Возможность продолжения ИКИ |
|---|---|---|---|
| 1 | Легкая (бессимптомная, только признаки при щелевой лампе) | Стероидные капли: Rinderon® 0,1% 4–6 раз в день | Продолжение возможно |
| 2 | Умеренная (снижение зрения на 1 ступень, воспаление передней камеры) | Субтеноновая инъекция: триамцинолон 20 мг + усиление стероидных капель | Осторожное продолжение |
| 3 | Тяжелая (снижение остроты зрения на 2 и более ступеней, панувеит) | Системный PSL 1–2 мг/кг/сут с постепенным снижением (после улучшения глазных симптомов) | Отмена ICI |
| 4 | Риск слепоты | Стероидный пульс: Солу-Медрол® 1 г/сут × 3 дня + иммуносупрессоры | Отмена, возобновление затруднено |
Передний увеит (степень 1–2)
Воспаление средней тяжести и заднего отдела глаза
Особые патологические состояния
Отмена ИКИ требуется редко. При Grade 1–2 часто удаётся продолжать ИКИ на фоне стероидных капель или местных инъекций. При Grade 3 и выше (снижение зрения на 2 и более строк, панувеит) рассматривают системные стероиды и приостановку ИКИ5). При Grade 4 с риском слепоты возобновление может быть затруднено. Решение об отмене или возобновлении всегда принимается совместно с онкологом.
После достаточного контроля воспаления (Grade 1 или ниже) может рассматриваться возобновление терапии по согласованию с онкологом. Однако при тяжелых глазных irAE, таких как VKH-подобный панувеит, риск рецидива высок, и решение о возобновлении принимается индивидуально. После возобновления требуется тщательное наблюдение офтальмологом6).
Глаз является иммунопривилегированным органом, и следующие механизмы подавляют воспаление, опосредованное Т-клетками1).
ICI напрямую воздействуют на эти PD-1/PD-L1-зависимые механизмы иммунной привилегии, что создает риск активации T-клеток внутри глаза1).
Haliyur и соавт. (2025) классифицировали ICI-индуцированные заднесегментные irAE на 3 типа1).
Тип 1: Перекрестная реакция T-клеток
Тип 1a: Противоопухолевые T-клетки перекрестно реагируют с тканями глаза, такими как меланинсодержащие клетки, вызывая VKH-подобный панувеит. Развивается у 5–14% пациентов с меланомой1).
Тип 1b: Глазоспецифичные тканерезидентные T-клетки памяти расширяются и активируются под действием ICI, вызывая аутоиммунную ретинопатию1).
Тип 2: Васкулит bystander
Системное усиление воспаления, связанное с применением ИКИ, неспецифически нарушает гематоретинальный барьер1).
Инфильтрация периваскулярных лимфоплазмоцитарных клеток CD4+ T-клетками и повышенная экспрессия молекул адгезии вызывают ретинальный васкулит и окклюзию артерий и вен1).
Тип 3: Аутоантител-опосредованный
PD-1 также экспрессируется на B-клетках, и ИКИ индуцируют расширение B-клеточной линии и продукцию тканеспецифических аутоантител плазматическими клетками1).
Это также участвует в обострении паранеопластических синдромов (например, MAR-подобной ретинопатии)1).
Клинические проявления не ограничиваются одним механизмом; несколько механизмов могут перекрываться. VKH-подобный панувеит (тип 1a) проявляется экссудативной отслойкой сетчатки и гиперфлюоресценцией хориоидеи, и его клинически трудно отличить от болезни Харада1).
Ингибиторы CTLA-4 (ипилимумаб) наиболее часто вызывают орбитальное воспаление2). Аналогичная клиническая картина описана и при применении ингибиторов PD-1/PD-L12). На МРТ выявляются утолщение и усиление контрастирования экстраокулярных мышц, а также воспалительные изменения орбитальной жировой клетчатки, часто с двусторонним поражением2).
Ожидается, что в ближайшие десятилетия число случаев ICI-ассоциированных глазных irAE возрастет из-за быстрого расширения показаний к ICI1).
На данный момент понимание патофизиологии иритов заднего сегмента глаза в основном основано на отдельных клинических случаях и их сериях; диагностические критерии и руководства по лечению еще не установлены1). Срочно необходима разработка протоколов взаимодействия между онкологами и офтальмологами.
