Ингибиторы иммунных контрольных точек (ICI) — это моноклональные антитела, которые блокируют молекулы контрольных точек, действующие как тормоза T-клеток, усиливая иммунный ответ против раковых клеток1). Хотя они произвели революцию в лечении рака, они вызывают иммуноопосредованные нежелательные явления (irAE), включая неспецифическое воспаление в тканях, отличных от опухоли1).
Основные молекулы-мишени и代表性 препараты приведены ниже1).
| Молекула-мишень | Представительный препарат |
|---|---|
| CTLA-4 | Ипилимумаб (Ервой®), Тремелимумаб |
| PD-1 | Ниволумаб (Опдиво®), Пембролизумаб (Китруда®), Цемиплимаб |
| PD-L1 | Атезолизумаб (Тецентрик®), Авелумаб, Дурвалумаб |
CTLA-4 контролирует активацию Т-клеток в лимфатических узлах, а PD-1 подавляет Т-клеточный ответ в периферических тканях1). Ингибирование этих молекул усиливает противоопухолевый иммунитет, но также может вызывать аутоиммунные реакции. В руководстве по диагностике и лечению увеита (2019) ICI указаны как важная причина лекарственного увеита3).
Заболеваемость глазными irAE составляет 1–3%1). Воспаление заднего отрезка (сетчатки и сосудистой оболочки) составляет около 5–20% всех глазных irAE, но оно более тяжелое и может привести к необратимой потере зрения при отсутствии адекватного лечения1). С расширением показаний к ICI повышение осведомленности как в офтальмологии, так и в онкологии становится все более важным.
Глазные irAE в целом возникают с частотой 1–3%1). Существуют различия в зависимости от типа препарата: около 1% при монотерапии CTLA-4, 0,3–0,6% при монотерапии PD-1 и в 2–3 раза более высокий риск при комбинации обоих препаратов4). Большинство случаев — это сухость глаз или передний увеит, но воспаление заднего отрезка (5–20% всех глазных irAE) может быть серьезным осложнением, влияющим на зрительный прогноз.
При увеите основными симптомами являются покраснение, затуманивание зрения, светобоязнь и боль в глазу. При воспалении заднего отрезка появляются снижение зрения, плавающие помутнения и метаморфопсии1). При орбитальном миозите наблюдаются диплопия, птоз и экзофтальм2). При сухости глаз преобладают ощущение сухости и инородного тела.
Глазные irAE, связанные с ICI, могут возникать практически во всех областях глаза.
Передний отрезок и поверхность глаза
Синдром сухого глаза (наиболее частый): ингибиторы PD-1/PD-L1 могут вызывать снижение слезоотделения, подобное синдрому Шегрена.
Передний увеит : воспалительные клетки и флер в передней камере. Составляет 30–40% всех глазных irAE. Большинство случаев отвечают на стероидные капли7).
Эрозия роговицы : может возникать в рамках синдрома, подобного болезни Бехчета.
Задний отрезок
Панувеит по типу VKH : экссудативная отслойка сетчатки, отек диска зрительного нерва. Возникает у 5–14% пациентов на ИКИ при меланоме1). Механизм — перекрестная реакция с меланинсодержащими клетками.
Васкулит сетчатки : сосудистая проницаемость, макулярный отек, артериовенозная окклюзия. 5–10% всех глазных irAE4).
Кистозный макулярный отек : возникает при приеме ниволумаба и др. Подтверждается на ОКТ1).
Орбита
Орбитальный миозит (наиболее частый при анти-CTLA-4): часто двусторонний. МРТ показывает увеличение экстраокулярных мышц и усиление контрастирования2).
Воспаление орбитальной жировой клетчатки : может распространяться на верхушку орбиты и верхнюю глазничную щель2).
Воспаление, подобное тиреоидной офтальмопатии : возникает даже при нормальной функции щитовидной железы.
Неврологическое
Глазная миастения : связана с продукцией антител к AChR. Сообщалось при применении пембролизумаба9).
Неврит зрительного нерва : раннее лечение стероидами может сохранить зрение8).
Паралич отводящего нерва : часто улучшается при отмене препарата и высоких дозах стероидов8).
Время начала орбитального воспаления варьирует от 2 дней до 2 месяцев после первого введения2). При сочетании с системными irAE (миозит, миокардит, колит) следует обратить внимание на возможное утяжеление.
Основной причиной глазных irAE, вызванных ИКИ, является запуск аутоиммунной реакции вследствие снятия иммунных контрольных точек Т-клеток1).
ИКИ снимают иммунные контрольные точки Т-клеток для атаки на рак, но одновременно нарушают PD-L1-зависимую иммунную привилегию тканей глаза1). Патогенетические механизмы делятся на три типа (см. раздел 6): ① перекрестная реакция между противоопухолевыми Т-клетками и меланинсодержащими тканями глаза (VKH-подобная реакция), ② ретинальный васкулит вследствие эффекта свидетеля и ③ воспаление, опосредованное аутоантителами.
Диагностика глазных irAE, связанных с ИКИ, основана на временной связи между применением ИКИ и глазными находками. Проведите базовый скрининг в соответствии с клиническими рекомендациями по увеиту (2019)3). Принцип диагностики заключается в подтверждении временной связи между применением подозреваемого препарата и появлением симптомов, а также в исключении других причин.
| Область | Основной метод исследования | Цель |
|---|---|---|
| Передний отрезок | Щелевая лампа | Воспалительные клетки передней камеры, флер, роговичные изменения |
| Задний отрезок | ОКТ, флюоресцентная ангиография (ФА) | Потеря сигнала наружных слоев сетчатки, сосудистая проницаемость, кистозный макулярный отек1) |
| Задний отрезок | Электроретинография (ЭРГ) | Оценка функции палочек и колбочек при ретинопатии MAR-типа |
| Орбита | МРТ | Увеличение экстраокулярных мышц, усиление контраста, воспаление орбитальной жировой клетчатки2) |
При переднем увеите необходимо дифференцировать инфекционный и неинфекционный увеит. Реакция по типу VKH клинически сходна с первичной VKH, но анамнез применения ИКИ при меланоме является важным ключом 1, 10). При орбитальном миозите необходимо дифференцировать тиреоидную офтальмопатию, IgG4-ассоциированное заболевание и идиопатическое орбитальное воспаление 2). Ретинопатия по типу MAR (меланома-ассоциированная ретинопатия) требует дифференциации с паранеопластическим синдромом 1). Инфекционный увеит и метастатические внутриглазные опухоли (синдром маскарада) также должны быть исключены.
Лечение индивидуализируется в зависимости от степени CTCAE по согласованию онколога и офтальмолога. Отмена подозреваемого препарата является принципом лечения, но поскольку противоопухолевый эффект ИКИ жизненно важен, решение об отмене должно приниматься мультидисциплинарной командой с осторожностью.
| Степень | Тяжесть | Офтальмологическое ведение | Продолжение ИКИ |
|---|---|---|---|
| 1 | Лёгкая (бессимптомно или только признаки при щелевой лампе) | Стероидные глазные капли: Риндерон® 0,1% 4–6 раз в день | Возможно |
| 2 | Умеренная (снижение остроты зрения на 1 степень, воспаление передней камеры) | Субтеноновая инъекция: триамцинолон 20 мг + усиление стероидных глазных капель | Осторожное продолжение |
| 3 | Тяжелая (снижение остроты зрения на 2 и более степени, панувеит) | Системный ПСЛ 1-2 мг/кг/сут с постепенным снижением (после улучшения глазных симптомов) | Прерывание ИКИ |
| 4 | Риск слепоты | Стероидный пульс: Солу-Медрол® 1 г/сут × 3 дня + иммуносупрессор | Прерывание, возобновление затруднено |
Передний увеит (степень 1-2)
Воспаление средней тяжести или заднего отрезка
Особые состояния
Отмена ИКИ требуется редко. При степени 1–2 часто возможно лечение стероидными глазными каплями или местными инъекциями с продолжением ИКИ. При степени ≥3 (снижение остроты зрения на ≥2 строки, панувеит) рекомендуются системные стероиды и прерывание ИКИ5). При степени 4 с риском слепоты возобновление может быть затруднено. Решение об отмене или возобновлении должно приниматься совместно с онкологом.
После достаточного контроля воспаления (степень ≤1) можно рассмотреть возобновление после консультации с онкологом. Однако при тяжелых глазных irAE, таких как панувеит, подобный VKH, риск рецидива высок, и решение о возобновлении принимается индивидуально. После возобновления необходимо тщательное наблюдение офтальмолога6).
Глаз является органом с иммунными привилегиями, где следующие механизмы подавляют Т-клеточно-опосредованное воспаление1).
ИКИ напрямую воздействуют на эти PD-1/PD-L1-зависимые механизмы иммунных привилегий, создавая риск активации внутриглазных Т-клеток1).
Haliyur и соавт. (2025) классифицировали ИКИ-индуцированные irAE заднего отрезка на три типа1).
Тип 1: Перекрестная реакция Т-клеток
Тип 1a: Противоопухолевые Т-клетки перекрестно реагируют с тканями глаза, содержащими меланин, вызывая панувеит, подобный VKH. Встречается у 5–14% пациентов с меланомой1).
Тип 1b: Глазоспецифические тканевые Т-клетки памяти расширяются и активируются под действием ИКИ, вызывая аутоиммунную ретинопатию1).
Тип 2: Васкулит bystander
Системное усиление воспаления, связанное с применением ИКИ, неспецифически нарушает гематоретинальный барьер1).
Периваскулярная лимфоплазмоцитарная инфильтрация CD4+ Т-клетками и повышенная экспрессия молекул адгезии вызывают ретинальный васкулит и артериовенозную окклюзию1).
Тип 3: Опосредованный аутоантителами
PD-1 также экспрессируется на В-клетках, и ИКИ индуцируют расширение линий В-клеток и продукцию тканеспецифических аутоантител плазматическими клетками1).
Они также участвуют в обострении паранеопластических синдромов (например, ретинопатии, подобной MAR)1).
Клинические проявления не ограничиваются одним механизмом; несколько механизмов могут перекрываться. Панувеит, подобный VKH (тип 1a), проявляется экссудативной отслойкой сетчатки и хориоидальной гиперфлюоресценцией, и его клинически может быть трудно отличить от болезни Харада1).
Ингибиторы анти-CTLA-4 (ипилимумаб) наиболее часто вызывают орбитальное воспаление2). Аналогичные клинические картины были описаны при применении ингибиторов анти-PD-1/PD-L12). МРТ показывает увеличение и усиление контрастирования экстраокулярных мышц, а также воспалительные изменения орбитальной жировой клетчатки, с тенденцией к двустороннему появлению2).
В связи с быстрым расширением показаний к ИКИ ожидается, что в ближайшие десятилетия число случаев глазных irAE, связанных с ИКИ, возрастет1).
В настоящее время понимание патологии irAE заднего отрезка глаза основано главным образом на отдельных клинических случаях и сериях случаев; диагностические критерии и руководства по лечению не установлены1). Необходима срочная разработка протокола сотрудничества между онкологией и офтальмологией.
