Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICI) sind monoklonale Antikörper, die die Checkpoint-Moleküle, die als Bremsen der T-Zellen fungieren, hemmen und so die Immunantwort gegen Krebszellen verstärken 1). Während sie die Krebstherapie revolutioniert haben, verursachen sie auch immunvermittelte unerwünschte Ereignisse (irAE), die zu unspezifischen Entzündungen außerhalb des Tumors führen können 1).
Die wichtigsten Zielmoleküle und repräsentativen Wirkstoffe sind nachfolgend aufgeführt 1).
| Zielmolekül | Repräsentative Medikamente |
|---|---|
| CTLA-4 | Ipilimumab (Yervoy®), Tremelimumab |
| PD-1 | Nivolumab (Opdivo®), Pembrolizumab (Keytruda®), Cemiplimab |
| PD-L1 | Atezolizumab (Tecentriq®), Avelumab, Durvalumab |
CTLA-4 reguliert die T-Zell-Aktivierung in den Lymphknoten, während PD-1 die T-Zell-Antwort im peripheren Gewebe unterdrückt1). Die Hemmung dieser Mechanismen fördert die Antitumorimmunität, kann aber gleichzeitig Autoimmunreaktionen auslösen. ICI sind eine wichtige Ursache für medikamenteninduzierte Uveitis4,5).
Die Inzidenz okulärer irAE beträgt 1–3 %1). Entzündungen des hinteren Augenabschnitts (Netzhaut/Aderhaut) machen etwa 5–20 % aller okulären irAE aus, sind jedoch schwerwiegend und können bei unzureichender Behandlung zu dauerhaften Sehstörungen führen1). Mit der Ausweitung der Zulassung von ICI wird die Sensibilisierung sowohl in der Augenheilkunde als auch in der Onkologie immer wichtiger.
Augen-irAE treten insgesamt mit einer Häufigkeit von 1–3 % auf1). Es gibt Unterschiede je nach Medikament: Bei CTLA-4-Monotherapie etwa 1 %, bei PD-1-Monotherapie 0,3–0,6 % und bei Kombination beider Medikamente wird ein 2- bis 3-fach erhöhtes Risiko berichtet4). Der Großteil sind trockene Augen oder anteriore Uveitis, aber eine posteriore Entzündung (5–20 % aller Augen-irAE) kann eine schwerwiegende Komplikation mit Auswirkung auf die Sehprognose sein.
Bei Uveitis stehen Rötung, verschwommenes Sehen, Lichtscheu und Augenschmerzen im Vordergrund. Bei Entzündungen des hinteren Augenabschnitts treten Sehverschlechterung, Floater und Metamorphopsie auf1). Bei orbitaler Myositis zeigen sich Doppelbilder, Ptosis und Exophthalmus2). Bei trockenem Auge dominieren Trockenheitsgefühl und Fremdkörpergefühl.
ICI-assoziierte okuläre irAE können in nahezu allen Augenregionen auftreten.
Vorderer Augenabschnitt und Augenoberfläche
Trockenes Auge (häufigste): PD-1/PD-L1-Inhibitoren können eine Sjögren-Syndrom-ähnliche verminderte Tränensekretion verursachen.
Vordere Uveitis: Vorderkammerentzündungszellen und Flare. Macht 30–40 % aller okulären irAE aus. Die meisten Fälle sprechen auf Steroid-Augentropfen an7).
Hornhauterosion: Kann im Rahmen eines Morbus-Behçet-ähnlichen Syndroms auftreten.
Hinterer Augenabschnitt
VKH-ähnliche Panuveitis: Exsudative Netzhautablösung und Papillenödem. Tritt bei 5–14 % der Melanom-ICI-Patienten auf1). Mechanismus ist eine Kreuzreaktion mit melaninhaltigen Zellen.
Netzhautvaskulitis: Gefäßleckage, Makulaödem, arteriovenöser Verschluss. 5–10 % aller okulären irAE4).
Zystoides Makulaödem: Tritt unter Nivolumab etc. auf. Nachweis mittels OCT1).
Orbita
Orbitamyositis (am häufigsten unter Anti-CTLA-4): Tritt häufig beidseitig auf. MRT zeigt vergrößerte extraokuläre Muskeln und Kontrastmittelanreicherung2).
Orbitale Lipoinflammation: Kann bis zur Orbitaspitze und zur Fissura orbitalis superior reichen2).
Schilddrüsen-assoziierte orbitopathieähnliche Entzündung: Tritt auch bei euthyreoten Patienten auf.
Nerv
Okuläre Myasthenia gravis: Mit Anti-AChR-Antikörperproduktion. Berichtet unter Pembrolizumab9).
Optikusneuritis: Frühe Steroidtherapie kann das Sehvermögen erhalten8).
Abduzensparese: Bessert sich meist unter Therapiepause plus hochdosierten Steroiden8).
Der Zeitpunkt des Auftretens einer Orbitaentzündung variiert zwischen 2 Tagen und 2 Monaten nach der ersten Verabreichung2). Bei gleichzeitigem Auftreten systemischer irAE (Myositis, Myokarditis, Kolitis) ist auf eine mögliche Schwere der Erkrankung zu achten.
Die grundlegende Ursache von Augen-irAE durch ICI ist die Auslösung einer Autoimmunreaktion infolge der Aufhebung der Immuncheckpoints von T-Zellen1).
ICIs aktivieren T-Zellen, indem sie Immun-Checkpoints aufheben, um Krebs anzugreifen, stören jedoch gleichzeitig die PD-L1-abhängige Immunprivilegierung des Augengewebes1). Der pathophysiologische Mechanismus wird in drei Typen unterteilt (siehe Abschnitt 6): ① Kreuzreaktion zwischen anti-Tumor-T-Zellen und melaninhaltigem Augengewebe (VKH-ähnliche Reaktion), ② Netzhautvaskulitis durch Bystander-Effekt, ③ autoantikörpervermittelte Entzündung.
Die Diagnose von ICI-assoziierten okulären irAEs basiert auf dem zeitlichen Zusammenhang zwischen ICI-Anwendung und Augenmanifestationen. Grundlegende Uveitis-Screening-Untersuchungen werden durchgeführt, der zeitliche Zusammenhang zwischen der Anwendung des verdächtigten Medikaments und dem Auftreten der Symptome wird überprüft, und der Ausschluss anderer Ursachen ist das Prinzip der Diagnose3).
| Bereich | Hauptuntersuchungsmethode | Zweck |
|---|---|---|
| Vorderer Augenabschnitt | Spaltlampe | Vorderkammerentzündungszellen, Flare, Hornhautbefunde |
| Hinterer Augenabschnitt | OCT·FA | Verlust des äußeren Netzhautsignals, Gefäßleckage, zystoides Makulaödem1) |
| Hinterer Augenabschnitt | Elektroretinogramm (ERG) | Bewertung der Stäbchen- und Zapfenfunktion bei MAR-ähnlicher Retinopathie |
| Orbita | MRT | Vergrößerung und Kontrastmittelanreicherung der äußeren Augenmuskeln, orbitale Fettentzündung2) |
Bei anteriorer Uveitis ist eine Abgrenzung von infektiöser und nichtinfektiöser Uveitis erforderlich. Die VKH-ähnliche Reaktion ähnelt klinisch der primären VKH, wobei die Vorgeschichte einer ICI-Anwendung bei Melanom ein wichtiger Hinweis ist 1, 10). Bei Orbitalmyositis muss eine Abgrenzung zur endokrinen Orbitopathie, IgG4-assoziierten Erkrankung und idiopathischen Orbitaentzündung erfolgen 2). Die MAR (Melanom-assoziierte Retinopathie)-ähnliche Retinopathie muss vom paraneoplastischen Syndrom abgegrenzt werden 1). Infektiöse Uveitis und metastatische intraokuläre Tumoren (Maskeradesyndrom) sind ebenfalls auszuschließen.
Die Behandlung wird in Absprache zwischen Onkologen und Augenarzt je nach CTCAE-Grad individualisiert. In schweren Fällen wird eine Unterbrechung der ICI in Betracht gezogen, aber da die Antitumorwirkung lebenswichtig ist, wird die Entscheidung über Abbruch oder Wiederaufnahme interdisziplinär und sorgfältig getroffen.
| Grad | Schweregrad | Augenärztliches Management | Fortführung der ICI möglich? |
|---|---|---|---|
| 1 | Leicht (asymptomatisch, nur Spaltlampenbefund) | Steroid-Augentropfen: Rinderon® 0,1% 4-6 mal täglich | Fortsetzung möglich |
| 2 | Mäßig (Sehverschlechterung um 1 Stufe, Vorderkammerentzündung) | Tenon-Kapsel-Injektion: Triamcinolon 20 mg + verstärkte Steroid-Augentropfen | Vorsichtige Fortsetzung |
| 3 | Schwer (Sehverschlechterung um ≥2 Stufen, Panuveitis) | Systemisches PSL 1–2 mg/kg/Tag, ausschleichend (nach Besserung der Augenentzündung) | ICI pausieren |
| 4 | Erblindungsrisiko | Steroidpuls: Solu-Medrol® 1 g/Tag × 3 Tage + Immunsuppressivum | Pausieren, Wiederaufnahme schwierig |
Vordere Uveitis (Grad 1–2)
Mittelschwere und hintere Augenentzündung
Spezielle Krankheitsbilder
Ein Absetzen der ICI ist selten erforderlich. Bei Grad 1–2 kann die ICI oft unter Steroid-Augentropfen oder lokaler Injektion fortgeführt werden. Bei Grad 3 oder höher (Sehverschlechterung um ≥2 Stufen, Panuveitis) sollte eine systemische Steroidgabe und ICI-Unterbrechung erwogen werden5). Bei Grad 4 mit Erblindungsrisiko ist eine Wiederaufnahme manchmal schwierig. Die Entscheidung über Abbruch oder Wiederaufnahme muss stets in Absprache mit dem Onkologen getroffen werden.
Nach ausreichender Kontrolle der Entzündung (Grad 1 oder niedriger) kann in Absprache mit dem Onkologen eine Wiederaufnahme erwogen werden. Bei schweren okulären irAEs wie VKH-ähnlicher Panuveitis ist das Rückfallrisiko jedoch hoch, und die Entscheidung über eine Wiederaufnahme muss individuell getroffen werden. Nach Wiederaufnahme ist eine engmaschige augenärztliche Nachsorge erforderlich6).
Das Auge ist ein immunprivilegiertes Organ, in dem folgende Mechanismen die T-Zell-vermittelte Entzündung unterdrücken1).
ICIs zielen direkt auf diese PD-1/PD-L1-abhängigen Immunprivilegienmechanismen ab, was ein Risiko für die intraokulare T-Zell-Aktivierung darstellt1).
Haliyur et al. (2025) klassifizierten ICI-induzierte posteriore okuläre irAE in drei Typen1).
Typ 1: T-Zell-Kreuzreaktion
Typ 1a: Antitumor-T-Zellen kreuzen mit Augengeweben wie melaninhaltigen Zellen und verursachen eine VKH-ähnliche Panuveitis. Tritt bei 5–14 % der Melanompatienten auf1).
Typ 1b: Augenspezifische geweberesidente Gedächtnis-T-Zellen werden durch ICI expandiert und aktiviert, was eine autoimmune Retinopathie verursacht1).
Typ 2: Bystander-Vaskulitis
Die durch ICI verursachte systemische Entzündungsverstärkung führt unspezifisch zur Störung der Blut-Retina-Schranke1).
Die perivaskuläre lymphoplasmatische Zellinfiltration durch CD4+ T-Zellen und die erhöhte Expression von Adhäsionsmolekülen verursachen retinale Vaskulitis und arteriovenöse Verschlüsse1).
Typ 3: Autoantikörper-vermittelt
PD-1 wird auch auf B-Zellen exprimiert, und ICIs induzieren die Expansion der B-Zell-Linie und die Produktion gewebsspezifischer Autoantikörper durch Plasmazellen1).
Dies ist auch an der Verschlechterung paraneoplastischer Syndrome (wie MAR-ähnlicher Retinopathie) beteiligt1).
Die klinischen Befunde sind nicht auf einen Mechanismus beschränkt; mehrere Mechanismen können sich überschneiden. Die VKH-ähnliche Panuveitis (Typ 1a) zeigt eine exsudative Netzhautablösung und Aderhaut-Hyperfluoreszenz und kann klinisch schwer von der Harada-Krankheit zu unterscheiden sein1).
Anti-CTLA-4-Inhibitoren (Ipilimumab) verursachen am häufigsten eine Orbitaentzündung2). Ähnliche klinische Bilder wurden auch unter Anti-PD-1/PD-L1-Inhibitoren berichtet2). In der MRT zeigen sich eine Vergrößerung und Kontrastmittelanreicherung der äußeren Augenmuskeln sowie entzündliche Veränderungen des Orbitafetts, die tendenziell beidseitig auftreten2).
Aufgrund der raschen Ausweitung der ICI-Indikationen wird erwartet, dass die Zahl der Fälle von ICI-assoziierten okulären irAE in den nächsten Jahrzehnten zunehmen wird1).
Derzeit basiert das Verständnis der Pathophysiologie von irAE des hinteren Augenabschnitts hauptsächlich auf Fallberichten und Fallserien; diagnostische Kriterien und Behandlungsleitlinien sind nicht etabliert1). Die Entwicklung von Kooperationsprotokollen zwischen Onkologie und Augenheilkunde ist dringend erforderlich.
