Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICI) sind monoklonale Antikörper, die die als Bremsen der T-Zellen fungierenden Checkpoint-Moleküle hemmen und so die Immunantwort gegen Krebszellen verstärken1). Während sie die Krebstherapie revolutioniert haben, verursachen sie immunvermittelte unerwünschte Ereignisse (irAE), darunter unspezifische Entzündungen in anderen Geweben als dem Tumor1).
Die wichtigsten Zielmoleküle und repräsentativen Medikamente sind unten aufgeführt1).
| Zielmolekül | Repräsentatives Medikament |
|---|---|
| CTLA-4 | Ipilimumab (Yervoy®), Tremelimumab |
| PD-1 | Nivolumab (Opdivo®), Pembrolizumab (Keytruda®), Cemiplimab |
| PD-L1 | Atezolizumab (Tecentriq®), Avelumab, Durvalumab |
CTLA-4 reguliert die T-Zell-Aktivierung in den Lymphknoten, während PD-1 die T-Zell-Antwort im peripheren Gewebe unterdrückt1). Die Hemmung dieser Moleküle fördert die Antitumorimmunität, kann aber auch Autoimmunreaktionen auslösen. Die Leitlinie zur Diagnose und Behandlung von Uveitis (2019) führt ICI als wichtige Ursache für medikamenteninduzierte Uveitis auf3).
Die Inzidenz okulärer irAE beträgt 1–3 %1). Entzündungen des hinteren Augenabschnitts (Netzhaut und Aderhaut) machen etwa 5–20 % aller okulären irAE aus, sind jedoch schwerwiegender und können bei unzureichender Behandlung zu dauerhaftem Sehverlust führen1). Mit der Ausweitung der ICI-Zulassungen wird die Sensibilisierung sowohl in der Augenheilkunde als auch in der Onkologie immer wichtiger.
Okuläre irAE treten insgesamt mit einer Häufigkeit von 1–3 % auf1). Es gibt Unterschiede je nach Medikament: etwa 1 % bei CTLA-4-Monotherapie, 0,3–0,6 % bei PD-1-Monotherapie und ein 2- bis 3-fach erhöhtes Risiko bei Kombination beider Wirkstoffe4). Die meisten Fälle sind trockene Augen oder anteriore Uveitis, aber Entzündungen des hinteren Augenabschnitts (5–20 % aller okulären irAE) können eine schwerwiegende Komplikation mit Auswirkung auf die Sehprognose sein.
Bei Uveitis stehen Rötung, verschwommenes Sehen, Lichtempfindlichkeit und Augenschmerzen im Vordergrund. Bei Entzündung des hinteren Augenabschnitts treten Sehverschlechterung, Floater und Metamorphopsie auf1). Bei orbitaler Myositis zeigen sich Doppelbilder, Ptosis und Exophthalmus2). Bei trockenem Auge dominieren Trockenheitsgefühl und Fremdkörpergefühl.
ICI-bedingte okuläre irAE können in nahezu allen Bereichen des Auges auftreten.
Vorderer Augenabschnitt und Augenoberfläche
Trockenes Auge (am häufigsten): PD-1/PD-L1-Inhibitoren können eine Sjögren-Syndrom-ähnliche Verminderung der Tränensekretion verursachen.
Vordere Uveitis : Entzündungszellen und Tyndall-Effekt in der Vorderkammer. Macht 30–40 % aller okulären irAE aus. Die meisten Fälle sprechen auf steroidhaltige Augentropfen an7).
Hornhauterosion : Kann im Rahmen eines Morbus-Behçet-ähnlichen Syndroms auftreten.
Hinterer Augenabschnitt
VKH-ähnliche Panuveitis : Exsudative Netzhautablösung, Papillenödem. Tritt bei 5–14 % der Melanom-ICI-Patienten auf1). Mechanismus ist eine Kreuzreaktion mit melaninhaltigen Zellen.
Netzhautvaskulitis : Gefäßleckage, Makulaödem, arteriovenöser Verschluss. 5–10 % aller okulären irAE4).
Zystoides Makulaödem : Tritt unter Nivolumab etc. auf. Bestätigung durch OCT1).
Orbita
Orbitamyositis (am häufigsten unter Anti-CTLA-4): Tritt häufig beidseitig auf. MRT zeigt Vergrößerung der äußeren Augenmuskeln und Kontrastmittelanreicherung2).
Orbitale Fettgewebsentzündung : Kann sich bis zur Orbitaspitze und zur oberen Orbitafissur ausbreiten2).
Schilddrüsen-Augenerkrankungs-ähnliche Entzündung : Tritt auch bei normaler Schilddrüsenfunktion auf.
Neurologisch
Okuläre Myasthenia gravis : Verbunden mit Anti-AChR-Antikörperproduktion. Berichtet unter Pembrolizumab9).
Optikusneuritis : Frühe Steroidbehandlung kann das Sehvermögen erhalten8).
Abduzensparese : Bessert sich oft durch Therapiepause und hochdosierte Steroide8).
Der Zeitpunkt des Auftretens einer orbitalen Entzündung variiert zwischen 2 Tagen und 2 Monaten nach der ersten Dosis2). Bei Kombination mit systemischen irAE (Myositis, Myokarditis, Kolitis) ist auf eine Verschlimmerung zu achten.
Die grundlegende Ursache von okulären irAE durch ICI ist die Auslösung einer Autoimmunreaktion infolge der Aufhebung der Immun-Checkpoints von T-Zellen1).
ICIs heben die Immun-Checkpoints von T-Zellen auf, um Krebs anzugreifen, zerstören aber gleichzeitig das PD-L1-abhängige Immunprivileg des Augengewebes1). Die pathogenetischen Mechanismen werden in drei Typen eingeteilt (siehe Abschnitt 6): ① Kreuzreaktion zwischen anti-Tumor-T-Zellen und melaninhaltigem Augengewebe (VKH-ähnliche Reaktion), ② Netzhautvaskulitis durch Bystander-Effekt und ③ Autoantikörper-vermittelte Entzündung.
Die Diagnose von ICI-assoziierten okulären irAE basiert auf dem zeitlichen Zusammenhang zwischen ICI-Anwendung und Augenveränderungen. Führen Sie das grundlegende Screening gemäß den Leitlinien zur Uveitis-Diagnostik (2019) durch3). Das Prinzip der Diagnose ist die Bestätigung des zeitlichen Zusammenhangs zwischen der Anwendung des verdächtigten Medikaments und dem Auftreten der Symptome sowie der Ausschluss anderer Ursachen.
| Lokalisation | Hauptuntersuchungsmethode | Ziel |
|---|---|---|
| Vorderer Augenabschnitt | Spaltlampenmikroskopie | Entzündungszellen in der Vorderkammer, Flare, Hornhautbefunde |
| Hinterer Augenabschnitt | OCT, Fluoreszenzangiographie (FA) | Signalverlust der äußeren Netzhautschichten, Gefäßleckage, zystoides Makulaödem1) |
| Hinterer Augenabschnitt | Elektroretinogramm (ERG) | Beurteilung der Stäbchen- und Zapfenfunktion bei MAR-ähnlicher Retinopathie |
| Orbita | MRT | Vergrößerung der äußeren Augenmuskeln, Kontrastmittelanreicherung, orbitale Fettentzündung2) |
Bei der anterioren Uveitis muss zwischen infektiöser und nicht-infektiöser Uveitis unterschieden werden. Die VKH-ähnliche Reaktion ähnelt klinisch der primären VKH, aber die Vorgeschichte einer ICI-Anwendung bei Melanom ist ein wichtiger Hinweis 1, 10). Bei der orbitalen Myositis muss zwischen thyreoidaler Orbitopathie, IgG4-assoziierter Erkrankung und idiopathischer orbitaler Entzündung unterschieden werden 2). Die MAR (Melanom-assoziierte Retinopathie)-ähnliche Retinopathie muss von einem paraneoplastischen Syndrom abgegrenzt werden 1). Infektiöse Uveitis und metastatische intraokulare Tumoren (Maskeradesyndrom) sollten ebenfalls ausgeschlossen werden.
Die Behandlung wird in Absprache zwischen dem Onkologen und dem Augenarzt entsprechend dem CTCAE-Grad individualisiert. Das Absetzen des verdächtigten Medikaments ist das Prinzip der Behandlung, aber da die Antitumorwirkung von ICI lebenswichtig ist, sollte die Entscheidung zum Absetzen multidisziplinär und sorgfältig getroffen werden.
| Grad | Schweregrad | Augenärztliches Management | ICI-Fortsetzung |
|---|---|---|---|
| 1 | Leicht (asymptomatisch oder nur Spaltlampenbefunde) | Steroid-Augentropfen: Rinderon® 0,1% 4-6 mal täglich | Möglich |
| 2 | Mäßig (Sehverschlechterung um eine Stufe, Vorderkammerentzündung) | Subtenoninjektion: Triamcinolon 20 mg + Verstärkung der steroidhaltigen Augentropfen | Vorsichtige Fortsetzung |
| 3 | Schwer (Sehverschlechterung um zwei oder mehr Stufen, Panuveitis) | Systemisches PSL 1-2 mg/kg/Tag, ausschleichend (nach Besserung der Augensymptome) | ICI pausieren |
| 4 | Erblindungsrisiko | Steroidpuls: Solu-Medrol® 1 g/Tag × 3 Tage + Immunsuppressivum | Pause, Wiederaufnahme schwierig |
Vordere Uveitis (Grad 1-2)
Mäßige oder hintere Augenentzündung
Besondere Situationen
Ein Absetzen des ICI ist selten erforderlich. Bei Grad 1–2 kann die Behandlung oft mit steroidhaltigen Augentropfen oder lokalen Injektionen unter Fortführung des ICI kontrolliert werden. Bei Grad ≥3 (Visusminderung um ≥2 Stufen, Panuveitis) werden systemische Steroide und eine Unterbrechung des ICI empfohlen5). Bei Grad 4 mit Erblindungsrisiko ist eine Wiederaufnahme möglicherweise schwierig. Die Entscheidung über Abbruch oder Wiederaufnahme muss stets in Absprache mit dem Onkologen getroffen werden.
Nach ausreichender Kontrolle der Entzündung (Grad ≤1) kann eine Wiederaufnahme nach Rücksprache mit dem Onkologen erwogen werden. Bei schweren okulären irAE wie einer VKH-ähnlichen Panuveitis ist das Rezidivrisiko jedoch hoch, und die Entscheidung zur Wiederaufnahme wird individuell getroffen. Nach Wiederaufnahme ist eine engmaschige ophthalmologische Nachsorge erforderlich6).
Das Auge ist ein immunprivilegiertes Organ, in dem folgende Mechanismen die T-Zell-vermittelte Entzündung unterdrücken1).
ICIs zielen direkt auf diese PD-1/PD-L1-abhängigen Immunprivileg-Mechanismen ab, was ein Risiko für die Aktivierung intraokularer T-Zellen birgt1).
Haliyur et al. (2025) klassifizierten ICI-induzierte hintere Augen-irAE in drei Typen1).
Typ 1: T-Zell-Kreuzreaktion
Typ 1a: Antitumor-T-Zellen kreuzen mit melanozytenhaltigem Augengewebe und verursachen eine VKH-ähnliche Panuveitis. Tritt bei 5–14 % der Melanompatienten auf1).
Typ 1b: Augenspezifische gewebsständige Gedächtnis-T-Zellen werden durch ICI expandiert und aktiviert, was zu einer autoimmunen Retinopathie führt1).
Typ 2: Bystander-Vaskulitis
Die mit der ICI-Anwendung verbundene systemische Entzündungsverstärkung führt unspezifisch zur Störung der Blut-Retina-Schranke1).
Perivaskuläre lymphoplasmazelluläre Infiltration durch CD4+ T-Zellen und erhöhte Expression von Adhäsionsmolekülen verursachen retinale Vaskulitis und arteriovenöse Verschlüsse1).
Typ 3: Autoantikörper-vermittelt
PD-1 wird auch auf B-Zellen exprimiert, und ICI induzieren die Expansion von B-Zell-Linien und die Produktion gewebsspezifischer Autoantikörper durch Plasmazellen1).
Sie sind auch an der Exazerbation paraneoplastischer Syndrome (wie MAR-ähnlicher Retinopathie) beteiligt1).
Die klinischen Befunde sind nicht auf einen Mechanismus beschränkt; mehrere Mechanismen können sich überschneiden. Die VKH-ähnliche Panuveitis (Typ 1a) zeigt eine exsudative Netzhautablösung und choroidale Hyperfluoreszenz und kann klinisch schwer von der Harada-Krankheit zu unterscheiden sein1).
Anti-CTLA-4-Inhibitoren (Ipilimumab) verursachen am häufigsten orbitale Entzündungen2). Ähnliche klinische Bilder wurden auch mit Anti-PD-1/PD-L1-Inhibitoren berichtet2). MRT zeigt eine Vergrößerung und Kontrastmittelanreicherung der extraokulären Muskeln sowie entzündliche Veränderungen des orbitalen Fettgewebes, mit Tendenz zum bilateralen Auftreten2).
Aufgrund der raschen Ausweitung der ICI-Indikationen wird die Zahl der ICI-assoziierten okulären irAE-Fälle in den nächsten Jahrzehnten voraussichtlich zunehmen1).
Derzeit basiert das pathologische Verständnis von irAE des hinteren Augenabschnitts hauptsächlich auf Fallberichten und Fallserien; diagnostische Kriterien und Behandlungsleitlinien sind nicht etabliert1). Die Entwicklung eines Kooperationsprotokolls zwischen Onkologie und Augenheilkunde ist dringend erforderlich.
