Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICI) sind monoklonale Antikörper, die Checkpoint-Moleküle, die als Bremsen auf T-Zellen wirken, hemmen und so die Immunantwort gegen Krebszellen verstärken 1). Während sie die Krebstherapie revolutioniert haben, verursachen sie immunvermittelte unerwünschte Ereignisse (irAE), die zu unspezifischen Entzündungen an anderen Stellen als dem Tumor führen 1).
Die wichtigsten Zielmoleküle und repräsentativen Medikamente sind unten aufgeführt 1).
| Zielmolekül | Repräsentatives Medikament |
|---|---|
| CTLA-4 | Ipilimumab, Tremelimumab |
| PD-1 | Pembrolizumab, Nivolumab, Cemiplimab |
| PD-L1 | Atezolizumab, Avelumab, Durvalumab |
CTLA-4 unterdrückt die T-Zell-Aktivierung über die Interaktion mit den kostimulatorischen Molekülen CD80/CD86 auf der T-Zell-Oberfläche1). PD-1 ist ein Rezeptor auf aktivierten T-Zellen; wenn es an PD-L1 auf antigenpräsentierenden Zellen oder Tumorzellen bindet, hemmt es die Immunantwort1). Die Hemmung dieser Signalwege fördert die T-Zell-Aktivierung und die Antitumorimmunität, kann aber auch Autoimmunreaktionen auslösen.
Die Inzidenz okulärer irAE beträgt 1–3 %, hauptsächlich als Erkrankungen der Augenoberfläche (trockenes Auge) und anteriore Uveitis1). Entzündungen des hinteren Augenabschnitts (Netzhaut/Aderhaut) machen etwa 5–20 % aller okulären irAE aus, sind jedoch schwerwiegender und können bei unzureichender Behandlung zu dauerhaftem Sehverlust führen1).
Okuläre immunbedingte unerwünschte Ereignisse (irAE) treten mit einer Häufigkeit von 1–3 % auf1). Die meisten sind trockene Augen oder anteriore Uveitis, aber Entzündungen des hinteren Augenabschnitts (5–20 %) können eine schwerwiegende Komplikation mit Auswirkung auf die Sehprognose sein.
Die Symptome sind je nach Lokalisation und Schweregrad vielfältig. Bei trockenem Auge stehen Trockenheitsgefühl und Fremdkörpergefühl im Vordergrund. Bei Uveitis treten Rötung, verschwommenes Sehen und Photophobie auf. Bei orbitaler Myositis werden Doppelbilder, Ptosis und Exophthalmus beobachtet2). Bei Entzündungen des hinteren Augenabschnitts treten Sehverschlechterung und Mouches volantes auf1).
ICI-bedingte okuläre irAE können in nahezu allen Bereichen des Auges auftreten. Die wichtigsten Krankheitsbilder nach Lokalisation sind im Folgenden aufgeführt.
Vorderer Augenabschnitt und Augenoberfläche
Trockenes Auge : Häufigste irAE. PD-1/PD-L1-Inhibitoren können zu einer Sjögren-Syndrom-ähnlichen Verminderung der Tränensekretion führen.
Vordere Uveitis : Entzündungszellen in der Vorderkammer. Die meisten Fälle sprechen auf steroidhaltige Augentropfen an.
Hornhauterosion : Kann im Rahmen eines Morbus-Behçet-ähnlichen Syndroms auftreten.
Hinterer Augenabschnitt
Exsudative Netzhautablösung : Häufigster Befund bei irAE des hinteren Augenabschnitts1). Tritt im Rahmen einer VKH-ähnlichen Panuveitis auf.
Retinale Vaskulitis : Mit Gefäßleckage und Makulaödem. Sowohl arterielle als auch venöse Verschlüsse wurden berichtet1).
Aderhautgranulom : Unter Nivolumab als sarkoidähnliche Reaktion berichtet1).
Orbita
Orbitale Myositis : Häufig beidseitig. MRT zeigt Verdickung und Kontrastmittelanreicherung der äußeren Augenmuskeln2).
Orbitale Fettgewebsentzündung : kann sich bis zur Orbitaspitze und zur oberen Orbitafissur ausbreiten 2).
Schilddrüsen-assoziierte Augenentzündung : kann auch bei euthyreoten Patienten auftreten.
Nerv
Okuläre Myasthenia gravis : verbunden mit der Produktion von Anti-AChR-Antikörpern. Berichtet unter Pembrolizumab.
Optikusneuritis : Frühe Steroidbehandlung kann das Sehvermögen erhalten.
Abduzensparese : Besserung nach Absetzen des Medikaments und hochdosierten Steroiden.
Der Zeitpunkt des Auftretens einer orbitalen Entzündung variiert zwischen 2 Tagen und 2 Monaten nach der ersten Dosis 2). Sie kann mit systemischen Symptomen (Müdigkeit, Fieber, gastrointestinale Symptome, generalisierte Myositis, Myokarditis) einhergehen 2).
Die grundlegende Ursache okulärer irAE durch ICI ist die Auslösung einer Autoimmunreaktion infolge der Aufhebung der Immun-Checkpoints von T-Zellen 1).
ICIs heben die Immun-Checkpoints von T-Zellen auf, um Krebs anzugreifen, stören aber gleichzeitig das PD-L1-abhängige Immunprivileg des Augengewebes 1). Details werden im Abschnitt „Pathophysiologie“ mit drei Hauptmechanismen erläutert.
Die Diagnose von ICI-assoziierten okulären irAE basiert auf dem zeitlichen Zusammenhang zwischen ICI-Anwendung und Augenbefunden. Die folgenden Untersuchungen werden eingesetzt.
| Lokalisation | Hauptuntersuchungsmethoden |
|---|---|
| Vorderer Augenabschnitt | Spaltlampenuntersuchung |
| Hinterer Augenabschnitt | OCT, Fluoreszenzangiographie, Elektroretinogramm |
| Orbita | MRT |
ICI-assoziierte okuläre irAE imitieren verschiedene bekannte Augenerkrankungen. Bei anteriorer Uveitis muss zwischen infektiöser und nicht-infektiöser Uveitis unterschieden werden. Die VKH-ähnliche Reaktion ähnelt klinisch der primären VKH, aber die Vorgeschichte einer ICI-Anwendung bei Melanom ist ein wichtiger Hinweis 1). Bei orbitaler Myositis muss zwischen endokriner Orbitopathie, IgG4-assoziierter Erkrankung und idiopathischer orbitaler Entzündung unterschieden werden 2).
Die Behandlung wird in Absprache zwischen Onkologe und Augenarzt je nach Schweregrad individualisiert.
Ein Abbruch der ICI ist selten erforderlich. Die meisten okulären irAE können mit Steroiden (Augentropfen, lokale Injektionen oder systemisch) kontrolliert werden, und es ist üblich, die ICI-Therapie unter augenärztlicher Betreuung fortzusetzen. In schweren Fällen sollte jedoch in Absprache mit dem Onkologen ein Abbruch erwogen werden.
Das Auge ist ein immunprivilegiertes Organ; die folgenden Mechanismen unterdrücken die T-Zell-vermittelte Entzündung1).
ICIs zielen direkt auf diese PD-1/PD-L1-abhängigen Immunprivilegienmechanismen ab, wodurch ein Risiko für die intraokulare T-Zell-Aktivierung entsteht 1).
Haliyur et al. (2025) schlugen vor, ICI-induzierte hintere Segment-irAE in die folgenden drei Typen zu klassifizieren 1).
Typ 1
T-Zell-Kreuzreaktivität und Expansion der Auto-Reaktivität
Typ 1a: Antitumor-T-Zellen kreuzen mit melaninghaltigen Augengeweben und verursachen eine VKH-ähnliche Panuveitis 1). Dies macht 5–14 % der VKH-ähnlichen Reaktionen bei Melanompatienten aus.
Typ 1b: Bereits vorhandene augenspezifische geweberesidente Gedächtnis-T-Zellen werden durch ICIs expandiert und aktiviert 1). Dies führt zu einer autoimmunen Retinopathie.
Typ 2
Vaskulitis durch Bystander-Effekt
Die mit der ICI-Anwendung verbundene systemische Entzündungsverstärkung stört unspezifisch die Blut-Retina-Schranke 1).
Die perivaskuläre lymphoplasmazelluläre Infiltration durch CD4+ T-Zellen und die erhöhte Expression von Adhäsionsmolekülen verursachen eine retinale Vaskulitis und arteriovenöse Verschlüsse 1).
Typ 3
Autoantikörper-vermittelte Entzündung
PD-1 wird auch auf B-Zellen exprimiert, und ICIs induzieren die Expansion von B-Zell-Linien und die Produktion gewebespezifischer Autoantikörper durch Plasmazellen 1).
Dies ist auch an der Verschlimmerung paraneoplastischer Syndrome (wie MAR-ähnlicher Retinopathie) beteiligt 1).
Haliyur et al. (2025) schlugen eine Klassifikation der ICI-induzierten hinteren Augenabschnitt-irAE in drei Mechanismen vor 1). Typ 1 umfasst T-Zell-Kreuzreaktion mit Augengewebe (1a) und Expansion autoreaktiver T-Zellen (1b), Typ 2 eine Netzhautvaskulitis durch Bystander-Effekt und Typ 3 eine Autoantikörper-vermittelte Entzündung. Die klinischen Befunde sind nicht auf einen Mechanismus beschränkt, und mehrere Mechanismen können sich überschneiden.
Der Anti-CTLA-4-Inhibitor (Ipilimumab) verursacht am häufigsten orbitale Entzündungen 2). Ähnliche klinische Bilder wurden auch mit Anti-PD-1/PD-L1-Inhibitoren berichtet 2). Die MRT zeigt eine Vergrößerung und Kontrastmittelanreicherung der äußeren Augenmuskeln sowie entzündliche Veränderungen des orbitalen Fettgewebes, die tendenziell bilateral auftreten 2).
Mit der raschen Ausweitung der ICI-Indikationen wird die Zahl der ICI-bedingten okulären irAE-Fälle in den nächsten Jahrzehnten voraussichtlich zunehmen 1).
Derzeit basiert das pathophysiologische Verständnis der hinteren Augenabschnitt-irAE hauptsächlich auf Fallberichten und Fallserien, und es gibt nur wenige experimentelle Studien zu den Mechanismen 1). Für die ICI-assoziierte VKH-ähnliche Reaktion wurden keine diagnostischen Kriterien oder Behandlungsleitlinien etabliert. Während einige Fälle gut auf die Behandlung ansprechen, können anhaltende exsudative Netzhautablösungen oder ICI-induzierte okklusive Netzhautvaskulitis zu dauerhaften Sehstörungen führen 1).
Zu den zukünftigen Herausforderungen gehören die Etablierung von Behandlungsstrategien nach Mechanismus-Typ der hinteren Augenabschnitt-irAE, die Standardisierung der ophthalmologischen Basisuntersuchung vor ICI-Gabe und die Entwicklung von Kooperationsprotokollen zwischen Onkologie und Augenheilkunde.
Haliyur R, Elner SG, Sassalos T, Kodati S, Johnson MW. Pathogenic Mechanisms of Immune Checkpoint Inhibitor (ICI)-Associated Retinal and Choroidal Adverse Reactions. Am J Ophthalmol. 2025;272:8-18.
Ang T, Chaggar V, Tong JY, Selva D. Medication-associated orbital inflammation: A systematic review. Surv Ophthalmol. 2024;69(4):622-631. doi:10.1016/j.survophthal.2024.03.003. PMID:38490453.
