İmmün kontrol noktası inhibitörleri (İKNİ), T hücrelerinin fren görevi gören kontrol noktası moleküllerini inhibe ederek kanser hücrelerine karşı immün yanıtı güçlendiren monoklonal antikorlardır1). Kanser tedavisinde devrim yaratmalarına rağmen, tümör dışı bölgelerde spesifik olmayan inflamasyona neden olan immün ilişkili advers olaylar (irAE) sorun teşkil eder1).
Başlıca hedef moleküller ve temsili ilaçlar aşağıda gösterilmiştir1).
| Hedef Molekül | Temsili İlaç |
|---|---|
| CTLA-4 | İpilimumab, Tremelimumab |
| PD-1 | Pembrolizumab, Nivolumab, Semiplimab |
| PD-L1 | Atezolizumab, Avelumab, Durvalumab |
CTLA-4, T hücre yüzeyindeki kostimülatör moleküller CD80/CD86 ile etkileşim yoluyla T hücre aktivasyonunu baskılar 1). PD-1, aktif T hücrelerinin yüzeyinde bulunan bir reseptördür ve antijen sunan hücreler veya tümör hücrelerindeki PD-L1’e bağlandığında immün yanıtı baskılar 1). Bu yolların inhibisyonu, T hücre aktivasyonunu ve anti-tümör bağışıklığını artırır, ancak aynı zamanda otoimmün reaksiyonları da tetikleyebilir.
Göz irAE insidansı %1-3’tür ve esas olarak oküler yüzey hastalığı (kuru göz) ve ön üveit olarak ortaya çıkar 1). Arka segment (retina ve koroid) inflamasyonu, tüm göz irAE’lerinin yaklaşık %5-20’sini oluşturur, ancak şiddeti yüksektir ve uygun şekilde tedavi edilmezse kalıcı görme kaybına yol açabilir 1).
Gözle ilgili immün ilişkili advers olaylar (irAE) %1-3 sıklıkta görülür 1). Çoğunluğu kuru göz veya ön üveittir, ancak arka segment inflamasyonu (%5-20) görme prognozunu etkileyen ciddi bir komplikasyon olabilir.
Semptomlar bölge ve şiddete göre değişir. Kuru gözde kuruluk ve yabancı cisim hissi baskındır. Üveitte kızarıklık, bulanık görme ve fotofobi oluşur. Orbital miyozitte diplopi, pitoz ve proptoz görülür2). Arka segment inflamasyonunda görme azalması ve uçuşan cisimler ortaya çıkar1).
ICI ile ilişkili oküler irAE’ler gözün hemen her bölgesinde ortaya çıkabilir. Bölgelere göre ana patolojiler aşağıda gösterilmiştir.
Ön Segment ve Oküler Yüzey
Kuru göz: En sık görülen irAE. PD-1/PD-L1 inhibitörlerinde Sjögren sendromu benzeri gözyaşı sekresyonunda azalma olabilir.
Ön üveit: Ön kamarada inflamatuar hücreler. Çoğu vaka steroid damlalara yanıt verir.
Korneal erozyon: Behçet hastalığı benzeri sendromun bir parçası olarak ortaya çıkabilir.
Arka Segment
Eksüdatif retina dekolmanı: Arka segment irAE’lerinde en sık görülen bulgu1). VKH benzeri panüveitin bir parçası olarak ortaya çıkar.
Retinal vaskülit: Vasküler sızıntı ve makula ödemi eşlik eder. Hem arteriyel hem de venöz tıkanıklıklar bildirilmiştir1).
Koroidal granülom: Nivolumab ile sarkoid benzeri reaksiyon olarak bildirilmiştir1).
Orbita
Orbital miyozit: Genellikle bilateral. MRG’de ekstraoküler kaslarda büyüme ve kontrast tutulumu görülür2).
Yörünge yağ iltihabı: Yörünge tepesi ve üst yörünge yarığına kadar yayılabilir 2).
Tiroid göz hastalığı benzeri iltihap: Tiroid fonksiyonları normal olanlarda da ortaya çıkar.
Sinir
Oküler miyastenia gravis: Anti-AChR antikor üretimi eşlik eder. Pembrolizumab ile bildirilmiştir.
Optik nörit: Erken steroid tedavisi ile görme korunabilir.
Abdusens sinir felci: İlaç kesilmesi ve yüksek doz steroid ile düzelir.
Yörünge iltihabının başlangıç zamanı ilk dozdan 2 gün ila 2 ay arasında değişir 2). Sistemik semptomlar (halsizlik, ateş, gastrointestinal semptomlar, sistemik miyozit, miyokardit) eşlik edebilir 2).
ICI’ye bağlı oküler irAE’nin temel nedeni, T hücrelerinin immün kontrol noktasının kaldırılmasıyla tetiklenen otoimmün yanıttır 1).
ICI’ler, T hücrelerinin immün kontrol noktalarını devre dışı bırakarak kansere saldırmasını sağlar, ancak aynı zamanda göz dokusunun PD-L1 bağımlı immün ayrıcalığını da bozar1). Ayrıntılar «Patofizyoloji» bölümünde üç ana mekanizma ile açıklanmıştır.
ICI ile ilişkili oküler irAE tanısı, ICI kullanım öyküsü ile göz bulguları arasındaki zamansal ilişkiye dayanır. Aşağıdaki testler kullanılır.
| Bölge | Ana Test Yöntemi |
|---|---|
| Ön segment | Yarık lamba muayenesi |
| Arka segment | OKT, FA, elektroretinografi |
| Orbita | MRG |
ICI ile ilişkili oküler irAE’ler birçok bilinen göz hastalığını taklit eder. Ön üveitte enfeksiyöz ve non-enfeksiyöz üveitlerden ayırt edilmelidir. VKH benzeri reaksiyon klinik olarak primer VKH’ye benzer, ancak melanom için ICI kullanım öyküsü önemli bir ipucudur 1). Orbital miyozitte tiroid göz hastalığı, IgG4 ilişkili hastalık ve idiyopatik orbital inflamasyondan ayırım yapılmalıdır 2).
Tedavi, tıbbi onkolog ve göz doktoru arasında konsültasyonla, şiddete göre bireyselleştirilir.
ICI kesilmesi nadiren gereklidir. Çoğu oküler irAE steroidler (damla, lokal enjeksiyon veya sistemik) ile kontrol edilebilir ve genellikle ICI tedavisine devam edilirken oftalmolojik yönetim yapılır. Ancak ciddi vakalarda onkolog ile görüşülerek kesme kararı alınır.
Göz immün ayrıcalıklı bir organdır ve aşağıdaki mekanizmalar T hücre aracılı inflamasyonu baskılar1).
ICI’ler bu PD-1/PD-L1 bağımlı immün ayrıcalık mekanizmalarını doğrudan hedef aldığından, göz içi T hücre aktivasyonu riski oluşur1).
Haliyur ve ark. (2025), ICI’ye bağlı arka segment irAE’lerini aşağıdaki üç tipe sınıflandırmayı önermiştir1).
Tip 1
T hücre çapraz reaktivitesi ve oto-reaktivite yayılımı
Tip 1a: Anti-tümör T hücreleri, melanin içeren hücreler gibi göz dokularıyla çapraz reaksiyona girerek VKH benzeri panüveite neden olur1). Melanom hastalarında VKH benzeri reaksiyonların %5-14’ünü oluşturur.
Tip 1b: Mevcut göze özgü doku yerleşik bellek T hücreleri, ICI tarafından genişletilir ve aktive edilir1). Otoimmün retinopatiye neden olur.
Tip 2
Seyirci etkisi ile vaskülit
ICI kullanımına bağlı sistemik inflamasyon artışı, spesifik olmayan bir şekilde kan-retina bariyerini bozar1).
CD4 pozitif T hücreleri tarafından perivasküler lenfoplazmasitik infiltrasyon ve adezyon moleküllerinin artmış ekspresyonu, retinal vaskülit ve arteriyovenöz tıkanıklığa neden olur1).
Tip 3
Otoantikor aracılı inflamasyon
PD-1 ayrıca B hücrelerinde de eksprese edilir ve ICI’ler B hücre soyunun genişlemesine ve plazma hücrelerinden dokuya özgü otoantikor üretimine neden olur 1).
Ayrıca paraneoplastik sendromların (MAR benzeri retinopati gibi) alevlenmesinde rol oynar 1).
Haliyur ve ark. (2025), ICI’ye bağlı posterior segment irAE’leri için üç mekanizmalı bir sınıflandırma önermiştir 1). Tip 1’de T hücrelerinin oküler doku çapraz reaktivitesi (1a) ve oto-reaktif T hücrelerinin genişlemesi (1b), Tip 2’de bystander etkisiyle retina vasküliti ve Tip 3’te otoantikor aracılı inflamasyon varsayılmaktadır. Klinik bulgular tek bir mekanizmayla sınırlı olmayabilir ve birden fazla mekanizma örtüşebilir.
Anti-CTLA-4 inhibitörleri (ipilimumab) en sık orbital inflamasyona neden olur 2). Anti-PD-1/PD-L1 inhibitörleriyle de benzer klinik tablolar bildirilmiştir 2). MRG’de ekstraoküler kaslarda büyüme ve kontrast tutulumu ile orbital yağda inflamatuar değişiklikler görülür ve bilateral olma eğilimindedir 2).
ICI endikasyonlarının hızla genişlemesiyle, önümüzdeki on yıllarda ICI’ye bağlı oküler irAE vakalarının sayısının artması beklenmektedir 1).
Şu anda, posterior segment irAE’lerinin patofizyolojik anlayışı esas olarak vaka raporlarına ve vaka serilerine dayanmaktadır ve mekanizmalarla ilgili deneysel araştırmalar azdır 1). ICI’ye bağlı VKH benzeri reaksiyon için tanı kriterleri ve tedavi kılavuzları oluşturulmamıştır. Tedaviye iyi yanıt veren vakalar olmakla birlikte, kalıcı eksüdatif retina dekolmanı ve ICI’ye bağlı obstrüktif retina vasküliti kalıcı görme kaybına yol açabilir 1).
Gelecekteki zorluklar arasında, posterior segment irAE’lerinin mekanizma tipine göre tedavi stratejilerinin oluşturulması, ICI başlangıcı öncesi temel oftalmolojik muayenelerin standardizasyonu ve tıbbi onkoloji ile oftalmoloji arasında iş birliği protokollerinin geliştirilmesi yer almaktadır.
Haliyur R, Elner SG, Sassalos T, Kodati S, Johnson MW. Pathogenic Mechanisms of Immune Checkpoint Inhibitor (ICI)-Associated Retinal and Choroidal Adverse Reactions. Am J Ophthalmol. 2025;272:8-18.
Ang T, Chaggar V, Tong JY, Selva D. Medication-associated orbital inflammation: A systematic review. Surv Ophthalmol. 2024;69(4):622-631. doi:10.1016/j.survophthal.2024.03.003. PMID:38490453.
