Los inhibidores de puntos de control inmunitario (ICI) son anticuerpos monoclonales que bloquean las moléculas de punto de control, que actúan como frenos de las células T, potenciando así la respuesta inmunitaria contra las células cancerosas 1). Si bien han revolucionado el tratamiento del cáncer, también causan eventos adversos inmunorrelacionados (irAE) — inflamación inespecífica en tejidos distintos a los tumores 1).
Las principales moléculas diana y los fármacos representativos se muestran a continuación 1).
| Molécula diana | Fármacos representativos |
|---|---|
| CTLA-4 | Ipilimumab, Tremelimumab |
| PD-1 | Pembrolizumab, Nivolumab, Cemiplimab |
| PD-L1 | Atezolizumab, Avelumab, Durvalumab |
CTLA-4 suprime la activación de las células T mediante la interacción con las moléculas coestimuladoras CD80/CD86 en la superficie de las células T 1). PD-1 es un receptor en la superficie de las células T activadas que inhibe la respuesta inmune cuando se une a PD-L1 en células presentadoras de antígeno o células tumorales 1). La inhibición de estas vías promueve la activación de las células T y la inmunidad antitumoral, pero también puede desencadenar reacciones autoinmunes.
La incidencia de irAE ocular es del 1–3%, manifestándose principalmente como enfermedad de la superficie ocular (ojo seco) y uveítis anterior 1). La inflamación del segmento posterior (retina/coroides) representa aproximadamente el 5–20% de todos los irAE oculares, pero es más grave y puede provocar pérdida permanente de la visión si no se maneja adecuadamente 1).
Los eventos adversos oculares relacionados con el sistema inmunitario (irAE) ocurren con una frecuencia del 1–3% 1). La mayoría son ojo seco o uveítis anterior, pero la inflamación del segmento posterior (5–20%) puede ser una complicación grave que afecta el pronóstico visual.
Los síntomas varían según la localización y la gravedad. El ojo seco produce principalmente sequedad y sensación de cuerpo extraño. La uveítis causa enrojecimiento, visión borrosa y fotofobia. La miositis orbitaria presenta diplopía, ptosis y proptosis 2). La inflamación del segmento posterior provoca pérdida de visión y moscas volantes 1).
Los irAE oculares relacionados con ICI pueden ocurrir en casi todas las áreas del ojo. Las principales condiciones por sitio se muestran a continuación.
Segmento anterior y superficie ocular
Ojo seco: El irAE más frecuente. Los inhibidores de PD-1/PD-L1 pueden causar una reducción de la secreción lagrimal similar al síndrome de Sjögren.
Uveítis anterior: Células inflamatorias en la cámara anterior. Muchos casos responden a las gotas oftálmicas de esteroides.
Erosión corneal: Puede aparecer como parte de un síndrome similar a la enfermedad de Behçet.
Segmento posterior
Desprendimiento de retina exudativo: El hallazgo más frecuente en los irAE del segmento posterior 1). Ocurre como parte de una panuveítis similar a VKH.
Vasculitis retiniana: Acompañada de fuga vascular y edema macular. Se han reportado oclusiones tanto arteriales como venosas 1).
Granuloma coroideo: Reportado con nivolumab como una reacción similar a sarcoidosis 1).
Órbita
Miositis orbitaria: A menudo bilateral. La RM muestra aumento de tamaño y realce de los músculos extraoculares 2).
Inflamación de la grasa orbitaria: Puede extenderse al vértice orbitario y la fisura orbitaria superior2).
Inflamación similar a la oftalmopatía tiroidea: Puede aparecer incluso en pacientes con función tiroidea normal.
Neurológico
Miastenia gravis ocular: Asociada con la producción de anticuerpos anti-AChR. Reportada con pembrolizumab.
Neuritis óptica: El tratamiento temprano con esteroides puede preservar la visión.
Parálisis del nervio abducens: Mejora con la suspensión del fármaco más esteroides en dosis altas.
El inicio de la inflamación orbitaria varía de 2 días a 2 meses después de la primera dosis2). Puede acompañarse de síntomas sistémicos (fatiga, fiebre, síntomas gastrointestinales, miositis sistémica, miocarditis)2).
La causa fundamental de los irAE oculares por ICI es la inducción de reacciones autoinmunes debido a la liberación de los puntos de control inmunitarios de los linfocitos T1).
Los ICI liberan los puntos de control inmunitarios de los linfocitos T para atacar el cáncer, pero también alteran simultáneamente el privilegio inmunitario dependiente de PD-L1 de los tejidos oculares 1). Para más detalles, se explican tres mecanismos principales en la sección “Fisiopatología”.
El diagnóstico de irAE ocular asociado a ICI se basa en la relación temporal entre el uso de ICI y los hallazgos oculares. Se utilizan las siguientes exploraciones.
| Sitio | Método de exploración principal |
|---|---|
| Segmento anterior | Examen con lámpara de hendidura |
| Segmento posterior | OCT, AF, electrorretinograma |
| Órbita | RMN |
Los irAE oculares relacionados con ICI imitan diversas enfermedades oculares conocidas. La uveítis anterior requiere diferenciación de uveítis infecciosa y no infecciosa. La reacción similar a VKH es clínicamente similar a la VKH primaria, pero el antecedente de uso de ICI para melanoma es una pista importante 1). La miositis orbitaria requiere diferenciación de la oftalmopatía tiroidea, la enfermedad relacionada con IgG4 y la inflamación orbitaria idiopática 2).
El tratamiento se individualiza según la gravedad, en consulta con el oncólogo y el oftalmólogo.
Raramente es necesario suspender el ICI. La mayoría de los irAE oculares se pueden controlar con esteroides (gotas, inyección local, administración sistémica), y es común continuar el tratamiento con ICI mientras se realiza el manejo oftalmológico. Sin embargo, en casos graves, se debe considerar la suspensión en consulta con el oncólogo.
El ojo es un órgano con privilegio inmunitario, y los siguientes mecanismos suprimen la inflamación mediada por células T1).
Los ICI se dirigen directamente a estos mecanismos de privilegio inmunológico dependientes de PD-1/PD-L1, generando riesgo de activación de células T intraoculares 1).
Haliyur et al. (2025) propusieron clasificar los irAE del segmento posterior inducidos por ICI en los siguientes tres tipos 1).
Tipo 1
Reactividad cruzada y expansión de autorreactividad de células T
Tipo 1a: Las células T antitumorales reaccionan de forma cruzada con tejidos oculares como las células que contienen melanina, desencadenando panuveítis similar a VKH 1). Representa del 5 al 14% de las reacciones similares a VKH en pacientes con melanoma.
Tipo 1b: Las células T de memoria residentes en tejido ocular preexistentes se expanden y activan por los ICI 1), causando retinopatía autoinmune.
Tipo 2
Vasculitis por efecto espectador
El aumento de la inflamación sistémica asociado al uso de ICI altera de forma inespecífica la barrera hematorretiniana 1).
La infiltración linfoplasmocitaria perivascular por células T CD4 positivas y el aumento de la expresión de moléculas de adhesión causan vasculitis retiniana y oclusión arteriovenosa 1).
Tipo 3
Inflamación mediada por autoanticuerpos
PD-1 también se expresa en las células B, y los ICI inducen la expansión de los linajes de células B y la producción de autoanticuerpos específicos de tejido a partir de las células plasmáticas 1).
También participa en la exacerbación de síndromes paraneoplásicos (como la retinopatía similar a MAR) 1).
Haliyur et al. (2025) propusieron una clasificación de tres mecanismos para la irAE del segmento posterior inducida por ICI 1). El tipo 1 implica reactividad cruzada de células T con tejidos oculares (1a) y expansión de células T autorreactivas (1b), el tipo 2 implica vasculitis retiniana por efecto espectador, y el tipo 3 implica inflamación mediada por autoanticuerpos. Los hallazgos clínicos no se limitan a un solo mecanismo; pueden superponerse múltiples mecanismos.
Los inhibidores de anti-CTLA-4 (ipilimumab) causan con mayor frecuencia inflamación orbitaria 2). Se han reportado presentaciones clínicas similares con inhibidores de anti-PD-1/PD-L1 2). La RM muestra aumento de tamaño y realce de los músculos extraoculares y cambios inflamatorios en la grasa orbitaria, con tendencia a la aparición bilateral 2).
Con la rápida expansión de las indicaciones de los ICI, se espera que el número de casos de irAE ocular relacionada con ICI aumente en las próximas décadas 1).
Actualmente, la comprensión de la fisiopatología de la irAE del segmento posterior se basa principalmente en informes de casos y series de casos, con pocos estudios experimentales sobre los mecanismos 1). No se han establecido criterios diagnósticos ni guías de tratamiento para la reacción similar a VKH asociada a ICI. Mientras que algunos casos muestran buena respuesta al tratamiento, el desprendimiento exudativo de retina persistente o la vasculitis retiniana oclusiva inducida por ICI pueden causar deterioro visual permanente 1).
Los desafíos futuros incluyen establecer estrategias de tratamiento basadas en el tipo de mecanismo de la irAE del segmento posterior, estandarizar los exámenes oftalmológicos de referencia antes de la administración de ICI y desarrollar protocolos de colaboración entre oncología y oftalmología.
Haliyur R, Elner SG, Sassalos T, Kodati S, Johnson MW. Pathogenic Mechanisms of Immune Checkpoint Inhibitor (ICI)-Associated Retinal and Choroidal Adverse Reactions. Am J Ophthalmol. 2025;272:8-18.
Ang T, Chaggar V, Tong JY, Selva D. Medication-associated orbital inflammation: A systematic review. Surv Ophthalmol. 2024;69(4):622-631. doi:10.1016/j.survophthal.2024.03.003. PMID:38490453.
