इम्यून चेकपॉइंट इनहिबिटर्स की आँख और कक्षीय जटिलताएँ

एक नज़र में महत्वपूर्ण बिंदु

इस रोग के मुख्य बिंदु

• इम्यून चेकपॉइंट इनहिबिटर (ICI) कैंसर इम्यूनोथेरेपी का मुख्य आधार हैं, लेकिन 1-3% रोगियों में आँख से संबंधित प्रतिरक्षा-संबंधी प्रतिकूल घटनाएँ (irAE) उत्पन्न करते हैं।
• सबसे आम नेत्र irAE ड्राई आई और पूर्वकाल यूवाइटिस हैं।
• पश्च खंड की सूजन (रेटिना और कोरॉइड) सभी नेत्र irAE का 5-20% हिस्सा है, और दुर्लभ होते हुए भी स्थायी दृष्टि हानि का कारण बन सकती है।
• ऑर्बिटल सूजन (मायोसाइटिस और वसा ऊतक सूजन) द्विपक्षीय रूप से प्रकट होती है और आमतौर पर प्रणालीगत स्टेरॉयड से ठीक हो जाती है।
• उपचार का मुख्य आधार स्टेरॉयड (स्थानीय और प्रणालीगत) है, और ICI को बंद करना शायद ही कभी आवश्यक होता है।
• ट्यूमर ऑन्कोलॉजिस्ट और नेत्र रोग विशेषज्ञ के बीच सहयोग द्वारा व्यक्तिगत प्रबंधन आवश्यक है।

1. इम्यून चेकपॉइंट इनहिबिटर की आँख और ऑर्बिट संबंधी जटिलताएँ

इम्यून चेकपॉइंट इनहिबिटर (ICI) मोनोक्लोनल एंटीबॉडी हैं जो टी कोशिकाओं पर ब्रेक के रूप में कार्य करने वाले चेकपॉइंट अणुओं को रोकते हैं, जिससे कैंसर कोशिकाओं के प्रति प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया बढ़ती है ¹⁾। कैंसर उपचार में क्रांति लाने के साथ-साथ, वे ट्यूमर के अलावा अन्य स्थानों में गैर-विशिष्ट सूजन पैदा करने वाली प्रतिरक्षा-संबंधी प्रतिकूल घटनाओं (irAE) की समस्या उत्पन्न करते हैं ¹⁾।

ICI का वर्गीकरण

मुख्य लक्ष्य अणु और प्रतिनिधि दवाएँ नीचे दी गई हैं ¹⁾।

लक्ष्य अणु	प्रतिनिधि दवा
CTLA-4	इपिलिमुमैब, ट्रेमेलिमुमैब
PD-1	पेम्ब्रोलिज़ुमैब, निवोलुमैब, सेमिप्लिमैब
PD-L1	एटेज़ोलिज़ुमैब, एवेलुमैब, डुर्वालुमैब

CTLA-4, T कोशिका सतह पर सह-उत्तेजक अणु CD80/CD86 के साथ अंतःक्रिया के माध्यम से T कोशिका सक्रियण को दबाता है¹⁾। PD-1 सक्रिय T कोशिकाओं की सतह पर एक रिसेप्टर है, जो एंटीजन प्रस्तुत करने वाली कोशिकाओं या ट्यूमर कोशिकाओं पर PD-L1 से बंधने पर प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया को दबाता है¹⁾। इनके अवरोध से T कोशिका सक्रियण और एंटीट्यूमर प्रतिरक्षा बढ़ती है, लेकिन साथ ही ऑटोइम्यून प्रतिक्रियाएं भी उत्पन्न हो सकती हैं।

नेत्र irAE की आवृत्ति

नेत्र irAE की घटना दर 1-3% है, जो मुख्य रूप से नेत्र सतह रोग (ड्राई आई) और पूर्वकाल यूवाइटिस के रूप में प्रकट होती है¹⁾। पश्च नेत्र खंड (रेटिना/कोरॉइड) की सूजन सभी नेत्र irAE का लगभग 5-20% होती है, लेकिन यह अधिक गंभीर होती है और उचित उपचार के बिना स्थायी दृष्टि हानि का कारण बन सकती है¹⁾।

Q इम्यून चेकपॉइंट इनहिबिटर्स के नेत्र संबंधी दुष्प्रभाव कितनी बार होते हैं?

A

नेत्र प्रतिरक्षा-संबंधी प्रतिकूल घटनाएं (irAE) 1-3% की आवृत्ति पर होती हैं¹⁾। अधिकांश ड्राई आई या पूर्वकाल यूवाइटिस होते हैं, लेकिन पश्च खंड सूजन (5-20%) दृष्टि पूर्वानुमान को प्रभावित करने वाली गंभीर जटिलता हो सकती है।

2. मुख्य लक्षण और नैदानिक निष्कर्ष

Melissa A Wilson, Kelly Guld, Steven Galetta, Ryan D Walsh, et al. Acute visual loss after ipilimumab treatment for metastatic melanoma 2016 Oct 18 J Immunother Cancer. 2016 Oct 18; 4:66 Figure 3. PMCID: PMC5067900. License: CC BY.

अक्षीय और कोरोनल MRI में, दोनों ऑप्टिक तंत्रिकाओं के चारों ओर रिंग के आकार का कंट्रास्ट एन्हांसमेंट दिखाई देता है। यह ऑप्टिक न्यूरिटिस का संकेत देने वाला रेट्रो-ऑर्बिटल सूजन का निष्कर्ष है।

व्यक्तिपरक लक्षण

लक्षण स्थान और गंभीरता के अनुसार विविध होते हैं। ड्राई आई में सूखापन और विदेशी शरीर की अनुभूति प्रमुख होती है। यूवाइटिस में लालिमा, धुंधली दृष्टि और प्रकाश के प्रति संवेदनशीलता होती है। ऑर्बिटल मायोसिटिस में दोहरी दृष्टि, पलक का गिरना और आंख का बाहर निकलना देखा जाता है²⁾। पश्च खंड की सूजन में दृष्टि में कमी और फ्लोटर्स दिखाई देते हैं¹⁾।

नैदानिक निष्कर्ष

ICI से संबंधित नेत्र irAE आंख के लगभग सभी क्षेत्रों में हो सकते हैं। स्थान के अनुसार मुख्य रोग स्थितियाँ नीचे दी गई हैं।

पूर्व खंड और नेत्र सतह

ड्राई आई : सबसे आम irAE। PD-1/PD-L1 अवरोधकों से Sjögren सिंड्रोम जैसी अश्रु स्राव में कमी हो सकती है।

पूर्वकाल यूवाइटिस : पूर्वकाल कक्ष में सूजन कोशिकाएँ। अधिकांश मामले स्टेरॉयड आई ड्रॉप्स पर प्रतिक्रिया करते हैं।

कॉर्नियल क्षरण : Behçet रोग जैसे सिंड्रोम के भाग के रूप में प्रकट हो सकता है।

पश्च खंड

एक्सयूडेटिव रेटिनल डिटेचमेंट : पश्च खंड irAE में सबसे आम निष्कर्ष¹⁾। VKH जैसी पैनुवाइटिस के भाग के रूप में प्रकट होता है।

रेटिनल वैस्कुलाइटिस : संवहनी रिसाव और मैक्यूलर एडिमा के साथ। धमनी और शिरा दोनों की रुकावट की सूचना मिली है¹⁾।

कोरॉइडल ग्रैनुलोमा : निवोलुमैब के साथ सारकॉइड जैसी प्रतिक्रिया के रूप में रिपोर्ट किया गया¹⁾।

कक्षा

ऑर्बिटल मायोसिटिस : अक्सर द्विपक्षीय। MRI में एक्स्ट्राओकुलर मांसपेशियों का बढ़ना और कंट्रास्ट एन्हांसमेंट दिखता है²⁾।

कक्षीय वसा सूजन : कक्षीय शीर्ष और बेहतर कक्षीय विदर तक फैल सकती है ²⁾।

थायरॉइड नेत्र रोग जैसी सूजन : सामान्य थायरॉइड कार्य वाले रोगियों में भी हो सकती है।

तंत्रिका

नेत्र मियासथीनिया ग्रेविस : एंटी-AChR एंटीबॉडी उत्पादन से जुड़ा। पेम्ब्रोलिज़ुमैब से रिपोर्ट किया गया।

ऑप्टिक न्यूरिटिस : प्रारंभिक स्टेरॉयड उपचार से दृष्टि बनाए रखी जा सकती है।

अब्ड्यूसेंस तंत्रिका पक्षाघात : दवा बंद करने और उच्च खुराक स्टेरॉयड से सुधार।

कक्षीय सूजन की शुरुआत पहली खुराक के 2 दिन से 2 महीने बाद तक हो सकती है ²⁾। इसके साथ प्रणालीगत लक्षण (थकान, बुखार, जठरांत्र संबंधी लक्षण, सामान्यीकृत मायोसिटिस, मायोकार्डिटिस) हो सकते हैं ²⁾।

3. कारण और जोखिम कारक

ICI से संबंधित नेत्र irAE का मूल कारण टी कोशिकाओं के प्रतिरक्षा चेकपॉइंट हटने के साथ ऑटोइम्यून प्रतिक्रिया का उद्भव है ¹⁾।

• CTLA-4 अवरोध : टी कोशिका सक्रियण को नियंत्रित करने वाले ब्रेक को हटाता है, जिससे कैंसर कोशिकाओं के साथ-साथ सामान्य ऊतकों पर भी हमला हो सकता है ¹⁾
• PD-1/PD-L1 अवरोध : ट्यूमर सूक्ष्म वातावरण में टी कोशिका प्रतिक्रिया को बढ़ाता है, लेकिन साथ ही नेत्र ऊतकों के PD-L1-निर्भर प्रतिरक्षा विशेषाधिकार को भंग करता है ¹⁾
• नेत्र प्रतिरक्षा विशेषाधिकार की भेद्यता : सामान्य नेत्र में रक्त-रेटिना अवरोध (BRB) और लसीका वाहिकाओं की कमी टी कोशिका घुसपैठ को रोकती है, लेकिन मधुमेह रेटिनोपैथी जैसी BRB विफलता की पूर्व स्थिति में जोखिम बढ़ जाता है ¹⁾
• मेजबान आनुवंशिक प्रवृत्ति : ऑटोइन्फ्लेमेटरी घटनाओं की शुरुआत में आनुवंशिक पृष्ठभूमि भूमिका निभाती है ¹⁾
• संयोजन चिकित्सा : एंटी-CTLA-4 और एंटी-PD-1/PD-L1 का संयोजन irAE जोखिम बढ़ाता है

रोकथाम और दैनिक देखभाल

इम्यून चेकपॉइंट इनहिबिटर का उपयोग करते समय, उपचार शुरू करने से पहले नेत्र संबंधी आधारभूत जांच कराने की सिफारिश की जाती है। उपचार के दौरान लालिमा, दृष्टि में कमी, दोहरी दृष्टि या फ्लोटर्स जैसे नेत्र लक्षण दिखाई देने पर तुरंत नेत्र चिकित्सक से परामर्श लें।

Q इम्यून चेकपॉइंट इनहिबिटर से आंखों में सूजन क्यों होती है?

A

ICI टी-कोशिकाओं के इम्यून चेकपॉइंट को हटाकर कैंसर पर हमला करते हैं, लेकिन साथ ही आंखों के ऊतकों के PD-L1-निर्भर प्रतिरक्षा विशेषाधिकार को भी भंग करते हैं ¹⁾। विवरण के लिए «पैथोफिजियोलॉजी» अनुभाग में तीन प्रमुख तंत्रों की व्याख्या की गई है।

4. निदान और जांच के तरीके

ICI-संबंधित नेत्र irAE का निदान ICI के उपयोग के इतिहास और नेत्र संबंधी निष्कर्षों के बीच अस्थायी संबंध पर आधारित है। निम्नलिखित जांचों का उपयोग किया जाता है।

• स्लिट लैंप माइक्रोस्कोपी : पूर्वकाल कक्ष में सूजन कोशिकाओं, फ्लेयर और कॉर्नियल निष्कर्षों का मूल्यांकन
• फंडस जांच : रेटिनल वैस्कुलाइटिस, सबरेटिनल द्रव और कोरॉइडल ग्रैनुलोमा का पता लगाना
• ऑप्टिकल कोहेरेंस टोमोग्राफी (OCT) : रेटिना की बाहरी परतों के सिग्नल की हानि, इंट्रारेटिनल हाइपररिफ्लेक्टिव बिंदु, सबरेटिनल द्रव और कोरॉइडल मोटाई का मूल्यांकन ¹⁾
• फ्लोरेसिन एंजियोग्राफी (FA) : संवहनी रिसाव, मैक्यूलर एडिमा और संवहनी अवरोध का मूल्यांकन ¹⁾
• इलेक्ट्रोरेटिनोग्राफी (ERG) : MAR-जैसी रेटिनोपैथी में रॉड और कोन फंक्शन की हानि का पता लगाना
• MRI : ऑर्बिटल मायोसिटिस में एक्स्ट्राओकुलर मांसपेशियों के बढ़ने, कंट्रास्ट एन्हांसमेंट और ऑर्बिटल वसा में सूजन संबंधी परिवर्तनों का चित्रण ²⁾

स्थान	प्रमुख जांच विधियाँ
पूर्वकाल खंड	स्लिट लैंप जांच
पश्च नेत्र खंड	OCT, फ्लोरेसिन एंजियोग्राफी, इलेक्ट्रोरेटिनोग्राम
नेत्र गर्तिका	MRI

विभेदक निदान

ICI-संबंधित नेत्र irAE विभिन्न ज्ञात नेत्र रोगों की नकल करते हैं। पूर्वकाल यूवाइटिस में संक्रामक और गैर-संक्रामक यूवाइटिस से अंतर करना आवश्यक है। VKH-जैसी प्रतिक्रिया प्राथमिक VKH के समान होती है, लेकिन मेलेनोमा के लिए ICI के उपयोग का इतिहास एक महत्वपूर्ण सुराग है ¹⁾। नेत्र गर्तिका मायोसिटिस में थायरॉयड नेत्र रोग, IgG4-संबंधित रोग और अज्ञातहेतुक नेत्र गर्तिका सूजन से अंतर करना आवश्यक है ²⁾।

5. मानक उपचार

उपचार ट्यूमर ऑन्कोलॉजिस्ट और नेत्र रोग विशेषज्ञ के परामर्श से, गंभीरता के अनुसार व्यक्तिगत किया जाता है।

हल्का (नेत्र सतह रोग, पूर्वकाल यूवाइटिस)

• स्टेरॉयड आई ड्रॉप द्वारा स्थानीय उपचार मुख्य है। अधिकांश पूर्वकाल यूवाइटिस इससे नियंत्रित हो जाते हैं।
• शुष्क नेत्र के लिए कृत्रिम आंसू और पंक्टल प्लग का उपयोग करें।

मध्यम

• स्टेरॉयड अंतःनेत्र प्रत्यारोपण
• पश्च टेनॉन उपकैप्सुलर स्टेरॉयड इंजेक्शन

गंभीर (पश्च खंड सूजन, नेत्र गर्तिका सूजन)

• प्रणालीगत स्टेरॉयड उपचार का मुख्य आधार हैं¹⁾²⁾
• इम्यून मॉड्यूलेटरी थेरेपी (IMT) का उपयोग कुछ मामलों में रिपोर्ट किया गया है¹⁾
• अधिकांश ऑर्बिटल सूजन प्रणालीगत स्टेरॉयड से ठीक हो जाती है, लेकिन कुछ मामलों में अवशिष्ट डिप्लोपिया हो सकता है²⁾

विशेष उपचार

• मायस्थेनिया ग्रेविस: प्लाज्मा एक्सचेंज थेरेपी का उपयोग किया जा सकता है
• ICI बंद करना: शायद ही कभी आवश्यक होता है; अधिकांश मामलों में ICI जारी रखते हुए स्टेरॉयड उपचार से प्रबंधित किया जा सकता है

उपचार में सावधानियाँ

पश्च खंड irAE बढ़ने पर स्थायी दृष्टि हानि का कारण बन सकते हैं। ICI उपचार के दौरान दृष्टि में कमी, फ्लोटर्स या आंखों में दर्द होने पर तुरंत नेत्र रोग विशेषज्ञ से परामर्श करें। स्टेरॉयड उपचार के बावजूद सुधार न होने पर या ICI जारी रखने/बंद करने के निर्णय के लिए ऑन्कोलॉजिस्ट के साथ घनिष्ठ समन्वय आवश्यक है।

Q क्या इम्यून चेकपॉइंट इनहिबिटर के आंखों के दुष्प्रभाव होने पर दवा बंद करनी चाहिए?

A

ICI को बंद करना शायद ही कभी आवश्यक होता है। अधिकांश नेत्र irAE स्टेरॉयड (आई ड्रॉप, स्थानीय इंजेक्शन या प्रणालीगत) से नियंत्रित किए जा सकते हैं, और ICI उपचार जारी रखते हुए नेत्र प्रबंधन करना सामान्य है। हालांकि, गंभीर मामलों में ऑन्कोलॉजिस्ट से परामर्श कर बंद करने पर विचार करें।

6. पैथोफिजियोलॉजी और विस्तृत तंत्र

आंख की प्रतिरक्षा विशेषाधिकार और ICI का प्रभाव

आंख एक प्रतिरक्षा-विशेषाधिकार प्राप्त अंग है; निम्नलिखित तंत्र टी-कोशिका मध्यस्थ सूजन को दबाते हैं¹⁾।

• रक्त-रेटिना अवरोध (BRB) परिधीय टी-कोशिकाओं के अंतःनेत्र प्रवेश को सीमित करता है
• रेटिनल पिगमेंट एपिथेलियम (RPE) कोशिकाएं PD-L1 और PD-L2 व्यक्त करती हैं, टी-कोशिकाओं को नियामक टी-कोशिकाओं (Treg) में परिवर्तित करती हैं
• मुलर कोशिकाएं और माइक्रोग्लिया भी PD-L1 व्यक्त करते हैं और टी-कोशिका-मध्यस्थ सूजन को दबाते हैं।
• TGF-β द्वारा एक प्रतिरक्षादमनकारी सूक्ष्म वातावरण बनाए रखा जाता है।

ICI सीधे इन PD-1/PD-L1-निर्भर प्रतिरक्षा विशेषाधिकार तंत्रों को लक्षित करते हैं, जिससे अंतःनेत्र टी-कोशिका सक्रियण का जोखिम उत्पन्न होता है ¹⁾।

ICI-प्रेरित पश्च नेत्र खंड सूजन के तीन तंत्र

Haliyur एट अल. (2025) ने ICI-प्रेरित पश्च खंड irAE को निम्नलिखित तीन प्रकारों में वर्गीकृत करने का प्रस्ताव दिया ¹⁾।

प्रकार 1

टी-कोशिका क्रॉस-रिएक्टिविटी और ऑटो-रिएक्टिविटी का विस्तार

प्रकार 1a : एंटीट्यूमर टी-कोशिकाएं मेलेनिन-युक्त नेत्र ऊतकों के साथ क्रॉस-रिएक्ट करती हैं, जिससे VKH-जैसी पैनुवेइटिस उत्पन्न होती है ¹⁾। यह मेलेनोमा रोगियों में VKH-जैसी प्रतिक्रियाओं का 5-14% होता है।

प्रकार 1b : पूर्व-मौजूद नेत्र-विशिष्ट ऊतक-निवासी मेमोरी टी-कोशिकाएं ICI द्वारा विस्तारित और सक्रिय होती हैं ¹⁾। यह ऑटोइम्यून रेटिनोपैथी का कारण बनता है।

प्रकार 2

बायस्टैंडर प्रभाव द्वारा वास्कुलाइटिस

ICI उपयोग से जुड़ी प्रणालीगत सूजन में वृद्धि गैर-विशिष्ट रूप से रक्त-रेटिना अवरोध को भंग करती है ¹⁾।

CD4+ टी-कोशिकाओं द्वारा पेरिवास्कुलर लिम्फोप्लाज्मेसिटिक घुसपैठ और आसंजन अणुओं की बढ़ी हुई अभिव्यक्ति रेटिनल वास्कुलाइटिस और धमनी-शिरा अवरोध का कारण बनती है ¹⁾।

प्रकार 3

ऑटोएंटीबॉडी-मध्यस्थ सूजन

PD-1 B कोशिकाओं पर भी व्यक्त होता है, और ICI B कोशिका वंशों के विस्तार और प्लाज्मा कोशिकाओं से ऊतक-विशिष्ट स्वप्रतिपिंडों के उत्पादन को प्रेरित करते हैं ¹⁾।

यह पैरानियोप्लास्टिक सिंड्रोम (जैसे MAR-जैसी रेटिनोपैथी) के बढ़ने में भी शामिल है ¹⁾।

Haliyur एट अल. (2025) ने ICI-प्रेरित पश्च खंड irAE के तीन तंत्र वर्गीकरण का प्रस्ताव रखा ¹⁾। टाइप 1 में T कोशिकाओं का नेत्र ऊतक क्रॉस-रिएक्शन (1a) और स्वप्रतिक्रियाशील T कोशिकाओं का विस्तार (1b), टाइप 2 में बायस्टैंडर प्रभाव द्वारा रेटिनल वैस्कुलाइटिस, और टाइप 3 में स्वप्रतिपिंड-मध्यस्थ सूजन शामिल है। नैदानिक निष्कर्ष एक ही तंत्र तक सीमित नहीं होते, और कई तंत्र ओवरलैप हो सकते हैं।

कक्षीय सूजन का तंत्र

एंटी-CTLA-4 अवरोधक (इपिलिमुमैब) सबसे अधिक बार कक्षीय सूजन का कारण बनता है ²⁾। एंटी-PD-1/PD-L1 अवरोधकों के साथ भी समान नैदानिक चित्र रिपोर्ट किए गए हैं ²⁾। MRI में एक्स्ट्राओकुलर मांसपेशियों का बढ़ना और कंट्रास्ट एन्हांसमेंट तथा कक्षीय वसा में सूजन संबंधी परिवर्तन दिखते हैं, जो द्विपक्षीय रूप से प्रकट होने की प्रवृत्ति रखते हैं ²⁾।

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7. नवीनतम शोध और भविष्य की संभावनाएँ (अनुसंधान चरण की रिपोर्टें)

रोगियों के लिए: कृपया अवश्य पढ़ें

निम्नलिखित सामग्री वर्तमान में अनुसंधान चरण या नैदानिक परीक्षण में है, और सामान्य अस्पतालों में उपलब्ध मानक उपचार नहीं है। यह भविष्य के चिकित्सा विकास के बारे में विशेषज्ञों के लिए संदर्भ जानकारी है।

ICI संकेतों के तेजी से विस्तार के साथ, अगले कुछ दशकों में ICI-संबंधित नेत्र irAE के मामलों की संख्या बढ़ने का अनुमान है ¹⁾।

वर्तमान में, पश्च खंड irAE की रोगविज्ञान समझ मुख्य रूप से केस रिपोर्ट और केस सीरीज़ पर आधारित है, और तंत्र पर प्रायोगिक अध्ययन बहुत कम हैं ¹⁾। ICI-संबंधित VKH-जैसी प्रतिक्रिया के लिए नैदानिक मानदंड या उपचार दिशानिर्देश स्थापित नहीं हैं। जहाँ कुछ मामले उपचार के प्रति अच्छी प्रतिक्रिया दिखाते हैं, वहीं लगातार एक्सयूडेटिव रेटिनल डिटेचमेंट या ICI-प्रेरित ऑक्लूसिव रेटिनल वैस्कुलाइटिस स्थायी दृश्य हानि का कारण बन सकते हैं ¹⁾।

भविष्य की चुनौतियों में पश्च खंड irAE के तंत्र-प्रकार के अनुसार उपचार रणनीतियों की स्थापना, ICI प्रशासन से पहले बेसलाइन नेत्र परीक्षा का मानकीकरण, और ऑन्कोलॉजी और नेत्र विज्ञान के बीच सहयोग प्रोटोकॉल का विकास शामिल है।

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8. संदर्भ

1. Haliyur R, Elner SG, Sassalos T, Kodati S, Johnson MW. Pathogenic Mechanisms of Immune Checkpoint Inhibitor (ICI)-Associated Retinal and Choroidal Adverse Reactions. American journal of ophthalmology. 2025;272:8-18. doi:10.1016/j.ajo.2024.12.028. PMID:39755350.

2. Ang T, Chaggar V, Tong JY, Selva D. Medication-associated orbital inflammation: A systematic review. Surv Ophthalmol. 2024;69(4):622-631. doi:10.1016/j.survophthal.2024.03.003. PMID:38490453.