Inhibitor checkpoint imun (ICI) adalah antibodi monoklonal yang menghambat molekul checkpoint yang berperan sebagai rem sel T, sehingga meningkatkan respons imun terhadap sel kanker 1). Meskipun telah merevolusi pengobatan kanker, ICI juga menimbulkan efek samping terkait imun (irAE) berupa peradangan nonspesifik di luar tumor 1).
Berikut adalah molekul target utama dan obat perwakilan 1).
| Molekul target | Obat perwakilan |
|---|---|
| CTLA-4 | Ipilimumab, Tremelimumab |
| PD-1 | Pembrolizumab, Nivolumab, Cemiplimab |
| PD-L1 | Atezolizumab, Avelumab, Durvalumab |
CTLA-4 menghambat aktivasi sel T melalui interaksi dengan molekul kostimulator CD80/CD86 pada permukaan sel T 1). PD-1 adalah reseptor pada permukaan sel T yang teraktivasi, dan ketika berikatan dengan PD-L1 pada sel penyaji antigen atau sel tumor, ia menekan respons imun 1). Penghambatan ini meningkatkan aktivasi sel T dan imunitas antitumor, tetapi juga dapat memicu reaksi autoimun.
Insidens irAE okular adalah 1-3%, terutama muncul sebagai penyakit permukaan okular (mata kering) dan uveitis anterior 1). Peradangan segmen posterior (retina dan koroid) mencakup sekitar 5-20% dari seluruh irAE okular, namun tingkat keparahannya tinggi dan dapat menyebabkan gangguan penglihatan permanen jika tidak ditangani dengan tepat 1).
Kejadian efek samping imun terkait okular (irAE) terjadi pada frekuensi 1-3% 1). Sebagian besar adalah mata kering atau uveitis anterior, namun peradangan segmen posterior (5-20%) dapat menjadi komplikasi serius yang mempengaruhi prognosis penglihatan.
Bervariasi tergantung lokasi dan keparahan. Pada mata kering, gejala utama adalah rasa kering dan sensasi benda asing. Pada uveitis, terjadi kemerahan, penglihatan kabur, dan fotofobia. Pada miositis orbita, ditemukan diplopia, ptosis, dan proptosis 2). Pada inflamasi segmen posterior, terjadi penurunan visus dan floaters 1).
irAE mata terkait ICI dapat terjadi di hampir seluruh area mata. Berikut adalah kondisi patologis utama berdasarkan lokasi.
Segmen Anterior dan Permukaan Mata
Mata kering: irAE paling sering. Pada inhibitor PD-1/PD-L1, dapat terjadi penurunan sekresi air mata seperti sindrom Sjögren.
Uveitis anterior: Sel inflamasi di bilik mata depan. Sebagian besar kasus merespons tetes steroid.
Erosi kornea: Dapat muncul sebagai bagian dari sindrom mirip penyakit Behçet.
Segmen Posterior
Ablasio retina eksudatif: Temuan paling sering pada irAE segmen posterior 1). Muncul sebagai bagian dari panuveitis mirip VKH.
Vaskulitis retina: Disertai kebocoran vaskular dan edema makula. Oklusi arteri dan vena telah dilaporkan 1).
Granuloma koroid: Dilaporkan dengan nivolumab sebagai reaksi mirip sarkoid 1).
Orbita
Miositis orbita: Sering bilateral. MRI menunjukkan pembesaran dan peningkatan kontras otot ekstraokular 2).
Peradangan lemak orbita: Dapat meluas hingga ke puncak orbita dan fisura orbitalis superior2).
Peradangan mirip tiroid oftalmopati: Muncul bahkan pada kasus fungsi tiroid normal.
Saraf
Miastenia gravis tipe okular: Disertai produksi antibodi anti-AChR. Dilaporkan dengan pembrolizumab.
Neuritis optik: Penglihatan dapat dipertahankan dengan terapi steroid dini.
Paralisis saraf abdusen: Membaik dengan penghentian obat dan steroid dosis tinggi.
Waktu onset peradangan orbita bervariasi dari 2 hari hingga 2 bulan setelah dosis pertama2). Dapat disertai gejala sistemik (kelelahan, demam, gejala gastrointestinal, miositis sistemik, miokarditis)2).
Penyebab mendasar irAE okular akibat ICI adalah timbulnya reaksi autoimun akibat pelepasan pos pemeriksaan imun sel T1).
ICI membebaskan checkpoint imun sel T untuk menyerang kanker, tetapi juga secara bersamaan mengganggu hak istimewa imun yang bergantung pada PD-L1 di jaringan mata 1). Detailnya dijelaskan di bagian «Patofisiologi» dengan tiga mekanisme utama.
Diagnosis irAE mata terkait ICI didasarkan pada hubungan temporal antara riwayat penggunaan ICI dan temuan mata. Pemeriksaan berikut digunakan:
| Lokasi | Metode Pemeriksaan Utama |
|---|---|
| Segmen anterior | Pemeriksaan slit-lamp |
| Segmen posterior mata | OCT · FA · Elektroretinografi |
| Orbita | MRI |
IrAE mata terkait ICI meniru berbagai penyakit mata yang sudah dikenal. Pada uveitis anterior, perlu dibedakan dengan uveitis infeksius dan non-infeksius. Reaksi mirip VKH secara klinis mirip dengan VKH primer, tetapi riwayat penggunaan ICI untuk melanoma merupakan petunjuk penting 1). Pada miositis orbita, perlu dibedakan dengan oftalmopati tiroid, penyakit terkait IgG4, dan peradangan orbita idiopatik 2).
Terapi disesuaikan secara individual berdasarkan tingkat keparahan, dengan konsultasi antara onkolog dan dokter mata.
Penghentian ICI jarang diperlukan. Sebagian besar irAE mata dapat dikendalikan dengan steroid (tetes, injeksi lokal, atau sistemik), dan penanganan oftalmologi biasanya dilakukan sambil melanjutkan terapi ICI. Namun, pada kasus berat, penghentian dipertimbangkan setelah berkonsultasi dengan onkolog.
Mata adalah organ dengan privilege imun, di mana mekanisme berikut menekan inflamasi yang dimediasi sel T1).
ICI secara langsung menargetkan mekanisme imunoprivilege yang bergantung pada PD-1/PD-L1 ini, sehingga menimbulkan risiko aktivasi sel T intraokular 1).
Haliyur dkk. (2025) mengusulkan klasifikasi irAE segmen posterior mata akibat ICI menjadi tiga tipe berikut 1).
Tipe 1
Reaktivitas silang sel T dan perluasan autoreaktivitas
Tipe 1a: Sel T antitumor bereaksi silang dengan jaringan mata seperti sel yang mengandung melanin, menyebabkan panuveitis mirip VKH 1). Mencakup 5–14% reaksi mirip VKH pada pasien melanoma.
Tipe 1b: Sel T memori spesifik mata yang sudah ada diperluas dan diaktifkan oleh ICI 1). Menyebabkan retinopati autoimun.
Tipe 2
Vaskulitis akibat efek bystander
Peningkatan inflamasi sistemik terkait penggunaan ICI secara non-spesifik merusak sawar darah-retina 1).
Infiltrasi limfoplasmasitik perivaskular oleh sel T CD4+ dan peningkatan ekspresi molekul adhesi menyebabkan vaskulitis retina serta oklusi arteri dan vena 1).
Tipe 3
Inflamasi yang dimediasi autoantibodi
PD-1 juga diekspresikan pada sel B, dan ICI menginduksi ekspansi garis keturunan sel B dan produksi autoantibodi spesifik jaringan dari sel plasma 1).
Juga berperan dalam eksaserbasi sindrom paraneoplastik (seperti retinopati mirip MAR) 1).
Haliyur dkk. (2025) mengusulkan klasifikasi tiga mekanisme irAE segmen posterior okular akibat ICI 1). Tipe 1 melibatkan reaktivitas silang sel T dengan jaringan okular (1a) dan ekspansi sel T autoreaktif (1b), Tipe 2 melibatkan vaskulitis retina akibat efek bystander, dan Tipe 3 melibatkan inflamasi yang dimediasi autoantibodi. Temuan klinis tidak terbatas pada satu mekanisme; beberapa mekanisme dapat tumpang tindih.
Inhibitor CTLA-4 (ipilimumab) paling sering menyebabkan inflamasi orbita 2). Gambaran klinis serupa juga dilaporkan dengan inhibitor PD-1/PD-L1 2). MRI menunjukkan pembesaran otot ekstraokular dengan peningkatan kontras dan perubahan inflamasi pada lemak orbita, dengan kecenderungan muncul bilateral 2).
Dengan perluasan indikasi ICI yang pesat, jumlah kasus irAE okular terkait ICI diperkirakan akan meningkat dalam beberapa dekade mendatang 1).
Saat ini, pemahaman patofisiologi irAE segmen posterior okular terutama didasarkan pada laporan kasus dan seri kasus, dengan sedikit penelitian eksperimental tentang mekanismenya 1). Kriteria diagnostik dan pedoman pengobatan untuk reaksi mirip VKH terkait ICI belum ditetapkan. Meskipun ada kasus yang merespons baik terhadap pengobatan, ablasi retina eksudatif yang menetap atau vaskulitis retina oklusif akibat ICI dapat menyebabkan gangguan penglihatan permanen 1).
Tantangan di masa depan meliputi pengembangan strategi pengobatan berdasarkan jenis mekanisme irAE segmen posterior okular, standarisasi pemeriksaan mata dasar sebelum pemberian ICI, dan pengembangan protokol kolaborasi antara onkologi dan oftalmologi.
Haliyur R, Elner SG, Sassalos T, Kodati S, Johnson MW. Pathogenic Mechanisms of Immune Checkpoint Inhibitor (ICI)-Associated Retinal and Choroidal Adverse Reactions. Am J Ophthalmol. 2025;272:8-18.
Ang T, Chaggar V, Tong JY, Selva D. Medication-associated orbital inflammation: A systematic review. Surv Ophthalmol. 2024;69(4):622-631. doi:10.1016/j.survophthal.2024.03.003. PMID:38490453.
