Thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch (ICI) là các kháng thể đơn dòng ức chế các phân tử điểm kiểm soát đóng vai trò như phanh của tế bào T, tăng cường đáp ứng miễn dịch chống lại tế bào ung thư 1). Mặc dù đã cách mạng hóa điều trị ung thư, chúng cũng gây ra các tác dụng phụ liên quan đến miễn dịch (irAE) dưới dạng viêm không đặc hiệu ở các vị trí ngoài khối u 1).
Các phân tử đích chính và thuốc đại diện được trình bày dưới đây 1).
| Phân tử đích | Thuốc đại diện |
|---|---|
| CTLA-4 | Ipilimumab, Tremelimumab |
| PD-1 | Pembrolizumab, Nivolumab, Cemiplimab |
| PD-L1 | Atezolizumab, Avelumab, Durvalumab |
CTLA-4 ức chế hoạt hóa tế bào T thông qua tương tác với các phân tử đồng kích thích CD80/CD86 trên bề mặt tế bào T 1). PD-1 là thụ thể trên bề mặt tế bào T đã hoạt hóa, và khi liên kết với PD-L1 trên tế bào trình diện kháng nguyên hoặc tế bào khối u, nó ức chế đáp ứng miễn dịch 1). Sự ức chế này thúc đẩy hoạt hóa tế bào T và miễn dịch chống khối u, nhưng cũng có thể kích hoạt các phản ứng tự miễn.
Tỷ lệ mắc irAE ở mắt là 1-3%, chủ yếu biểu hiện dưới dạng bệnh bề mặt mắt (khô mắt) và viêm màng bồ đào trước 1). Viêm đoạn sau (võng mạc và hắc mạc) chiếm khoảng 5-20% tổng số irAE ở mắt, nhưng mức độ nghiêm trọng cao và có thể dẫn đến mất thị lực vĩnh viễn nếu không được xử trí thích hợp 1).
Các biến cố bất lợi liên quan đến miễn dịch ở mắt (irAE) xảy ra với tần suất 1-3% 1). Phần lớn là khô mắt hoặc viêm màng bồ đào trước, nhưng viêm đoạn sau (5-20%) có thể là biến chứng nghiêm trọng ảnh hưởng đến tiên lượng thị lực.
Đa dạng tùy theo vị trí và mức độ nghiêm trọng. Trong khô mắt, chủ yếu là cảm giác khô và dị vật. Trong viêm màng bồ đào, xuất hiện đỏ mắt, nhìn mờ và sợ ánh sáng. Trong viêm cơ hốc mắt, có song thị, sụp mi và lồi mắt 2). Trong viêm đoạn sau, xuất hiện giảm thị lực và ruồi bay 1).
irAE mắt liên quan đến ICI có thể xảy ra ở hầu hết các vùng của mắt. Các tình trạng bệnh lý chính theo vị trí được trình bày dưới đây.
Đoạn trước và bề mặt mắt
Khô mắt: irAE thường gặp nhất. Với thuốc ức chế PD-1/PD-L1, có thể xảy ra giảm tiết nước mắt giống hội chứng Sjögren.
Viêm màng bồ đào trước: Tế bào viêm trong tiền phòng. Hầu hết các trường hợp đáp ứng với thuốc nhỏ steroid.
Xước giác mạc: Có thể xuất hiện như một phần của hội chứng giống bệnh Behçet.
Đoạn sau
Bong võng mạc dịch tiết: Dấu hiệu thường gặp nhất trong irAE đoạn sau 1). Xuất hiện như một phần của viêm màng bồ đào toàn bộ giống VKH.
Viêm mạch võng mạc: Kèm theo rò rỉ mạch máu và phù hoàng điểm. Đã có báo cáo tắc động mạch và tĩnh mạch 1).
U hạt hắc mạc: Đã được báo cáo với nivolumab như một phản ứng giống sarcoid 1).
Hốc mắt
Viêm cơ hốc mắt: Thường hai bên. MRI cho thấy phì đại và ngấm thuốc của các cơ ngoại nhãn 2).
Viêm mỡ hốc mắt: Có thể lan rộng đến đỉnh hốc mắt và khe ổ mắt trên2).
Viêm giống bệnh mắt do tuyến giáp: Xuất hiện ngay cả ở những trường hợp chức năng tuyến giáp bình thường.
Thần kinh
Nhược cơ thể mắt: Kèm theo sản xuất kháng thể kháng AChR. Đã được báo cáo với pembrolizumab.
Viêm thần kinh thị giác: Có thể duy trì thị lực bằng điều trị steroid sớm.
Liệt dây thần kinh vận nhãn ngoài: Cải thiện khi ngừng thuốc và dùng steroid liều cao.
Thời điểm khởi phát viêm hốc mắt dao động từ 2 ngày đến 2 tháng sau liều đầu tiên2). Có thể kèm theo các triệu chứng toàn thân (mệt mỏi, sốt, triệu chứng tiêu hóa, viêm cơ toàn thân, viêm cơ tim)2).
Nguyên nhân cốt lõi của irAE mắt do ICI là sự kích hoạt phản ứng tự miễn do giải phóng các điểm kiểm soát miễn dịch của tế bào T1).
ICI giải phóng các điểm kiểm soát miễn dịch của tế bào T để tấn công ung thư, nhưng đồng thời cũng phá vỡ đặc quyền miễn dịch phụ thuộc PD-L1 của mô mắt 1). Chi tiết được giải thích trong phần «Sinh lý bệnh» với ba cơ chế chính.
Chẩn đoán irAE mắt liên quan đến ICI dựa trên mối liên quan về thời gian giữa tiền sử sử dụng ICI và các dấu hiệu mắt. Các xét nghiệm sau được sử dụng:
| Vị trí | Phương pháp xét nghiệm chính |
|---|---|
| Phân đoạn trước | Khám đèn khe |
| Hậu đoạn mắt | OCT · Chụp mạch huỳnh quang (FA) · Điện võng mạc |
| Hốc mắt | MRI |
Các irAE mắt liên quan đến ICI bắt chước nhiều bệnh mắt đã biết. Trong viêm màng bồ đào trước, cần phân biệt với viêm màng bồ đào nhiễm trùng và không nhiễm trùng. Phản ứng giống VKH tương tự về mặt lâm sàng với VKH nguyên phát, nhưng tiền sử sử dụng ICI cho u hắc tố là manh mối quan trọng 1). Trong viêm cơ hốc mắt, cần phân biệt với bệnh mắt do tuyến giáp, bệnh liên quan đến IgG4 và viêm hốc mắt vô căn 2).
Việc điều trị được cá thể hóa dựa trên mức độ nghiêm trọng, với sự tham vấn giữa bác sĩ ung thư và bác sĩ nhãn khoa.
Hiếm khi cần ngừng ICI. Hầu hết irAE ở mắt có thể kiểm soát bằng corticosteroid (nhỏ mắt, tiêm tại chỗ hoặc toàn thân), và việc quản lý nhãn khoa thường được thực hiện trong khi tiếp tục điều trị ICI. Tuy nhiên, trong trường hợp nặng, việc ngừng thuốc được xem xét sau khi tham vấn với bác sĩ ung thư.
Mắt là cơ quan có đặc quyền miễn dịch, nơi các cơ chế sau đây ức chế viêm qua trung gian tế bào T1).
ICI nhắm trực tiếp vào các cơ chế đặc quyền miễn dịch phụ thuộc PD-1/PD-L1 này, do đó tạo nguy cơ hoạt hóa tế bào T trong mắt 1).
Haliyur và cộng sự (2025) đề xuất phân loại irAE hậu đoạn mắt do ICI gây ra thành ba loại sau 1).
Loại 1
Phản ứng chéo của tế bào T và mở rộng tự phản ứng
Loại 1a: Tế bào T kháng u phản ứng chéo với các mô mắt như tế bào chứa melanin, gây viêm màng bồ đào toàn bộ giống VKH 1). Chiếm 5–14% phản ứng giống VKH ở bệnh nhân u hắc tố.
Loại 1b: Các tế bào T nhớ cư trú đặc hiệu mắt có sẵn được mở rộng và hoạt hóa bởi ICI 1). Gây bệnh võng mạc tự miễn.
Loại 2
Viêm mạch do hiệu ứng người ngoài cuộc
Tăng viêm toàn thân liên quan đến sử dụng ICI phá vỡ hàng rào máu-võng mạc một cách không đặc hiệu 1).
Thâm nhiễm tế bào lympho tương bào quanh mạch bởi tế bào T CD4+ và tăng biểu hiện phân tử kết dính gây viêm mạch võng mạc và tắc động-tĩnh mạch 1).
Loại 3
Viêm qua trung gian tự kháng thể
PD-1 cũng được biểu hiện trên tế bào B, và ICI kích thích sự mở rộng dòng tế bào B và sản xuất tự kháng thể đặc hiệu mô từ tế bào plasma 1).
Cũng liên quan đến sự trầm trọng của hội chứng cận u (như bệnh võng mạc giống MAR) 1).
Haliyur và cộng sự (2025) đã đề xuất phân loại ba cơ chế của irAE hậu đoạn mắt do ICI 1). Loại 1 liên quan đến phản ứng chéo của tế bào T với mô mắt (1a) và sự mở rộng tế bào T tự phản ứng (1b), Loại 2 liên quan đến viêm mạch võng mạc do hiệu ứng người ngoài cuộc, và Loại 3 liên quan đến viêm qua trung gian tự kháng thể. Các biểu hiện lâm sàng không giới hạn ở một cơ chế; nhiều cơ chế có thể chồng lấn.
Thuốc ức chế CTLA-4 (ipilimumab) gây viêm hốc mắt với tần suất cao nhất 2). Các biểu hiện lâm sàng tương tự cũng được báo cáo với thuốc ức chế PD-1/PD-L1 2). MRI cho thấy phì đại cơ ngoại nhãn kèm tăng cường tín hiệu sau tiêm thuốc cản quang và thay đổi viêm ở mỡ hốc mắt, có xu hướng xuất hiện hai bên 2).
Với sự mở rộng nhanh chóng của các chỉ định ICI, số ca irAE mắt liên quan đến ICI dự kiến sẽ tăng trong vài thập kỷ tới 1).
Hiện tại, hiểu biết về bệnh sinh của irAE hậu đoạn mắt chủ yếu dựa trên báo cáo ca bệnh và chuỗi ca bệnh, với rất ít nghiên cứu thực nghiệm về cơ chế 1). Tiêu chuẩn chẩn đoán và hướng dẫn điều trị cho phản ứng giống VKH liên quan đến ICI vẫn chưa được thiết lập. Mặc dù có những trường hợp đáp ứng tốt với điều trị, bong võng mạc tiết dịch dai dẳng hoặc viêm mạch võng mạc tắc nghẽn do ICI có thể gây suy giảm thị lực vĩnh viễn 1).
Các thách thức trong tương lai bao gồm xây dựng chiến lược điều trị dựa trên loại cơ chế irAE hậu đoạn mắt, tiêu chuẩn hóa khám mắt cơ bản trước khi dùng ICI, và thiết lập quy trình phối hợp giữa ung thư học và nhãn khoa.
Haliyur R, Elner SG, Sassalos T, Kodati S, Johnson MW. Pathogenic Mechanisms of Immune Checkpoint Inhibitor (ICI)-Associated Retinal and Choroidal Adverse Reactions. Am J Ophthalmol. 2025;272:8-18.
Ang T, Chaggar V, Tong JY, Selva D. Medication-associated orbital inflammation: A systematic review. Surv Ophthalmol. 2024;69(4):622-631. doi:10.1016/j.survophthal.2024.03.003. PMID:38490453.
