ยา checkpoint inhibitor (ICI) เป็นโมโนโคลนอลแอนติบอดีที่ยับยั้งโมเลกุล checkpoint ซึ่งทำหน้าที่เป็นเบรกของทีเซลล์ ช่วยเพิ่มการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันต่อเซลล์มะเร็ง 1) แม้จะปฏิวัติการรักษามะเร็ง แต่ก็ก่อให้เกิดเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ทางภูมิคุ้มกัน (irAE) ในรูปแบบของการอักเสบที่ไม่จำเพาะในตำแหน่งนอกเนื้องอก 1)
โมเลกุลเป้าหมายหลักและยาตัวแทนแสดงไว้ด้านล่าง 1)
| โมเลกุลเป้าหมาย | ยาตัวแทน |
|---|---|
| CTLA-4 | อิพิลิมูแมบ, เทรเมลิมูแมบ |
| PD-1 | เพมโบรลิซูแมบ, นิโวลูแมบ, เซมิพลิแมบ |
| PD-L1 | อะทีโซลิซูแมบ, อะเวลูแมบ, ดูร์วาลูแมบ |
CTLA-4 ยับยั้งการกระตุ้นเซลล์ทีผ่านการโต้ตอบกับโมเลกุลกระตุ้นร่วม CD80/CD86 บนผิวเซลล์ที 1) PD-1 เป็นตัวรับบนผิวเซลล์ทีที่ถูกกระตุ้น และเมื่อจับกับ PD-L1 บนเซลล์นำเสนอแอนติเจนหรือเซลล์เนื้องอก จะกดการตอบสนองทางภูมิคุ้มกัน 1) การยับยั้งเหล่านี้ส่งเสริมการกระตุ้นเซลล์ทีและภูมิคุ้มกันต้านเนื้องอก แต่ก็สามารถกระตุ้นปฏิกิริยาภูมิต้านตนเองได้เช่นกัน
อุบัติการณ์ของ irAE ทางตาอยู่ที่ 1-3% โดยส่วนใหญ่ปรากฏเป็นโรคผิวตาตื้น (ตาแห้ง) และม่านตาอักเสบส่วนหน้า 1) การอักเสบของส่วนหลังตา (จอตาและคอรอยด์) คิดเป็นประมาณ 5-20% ของ irAE ทางตาทั้งหมด แต่มีความรุนแรงสูงและอาจนำไปสู่การสูญเสียการมองเห็นถาวรหากไม่ได้รับการจัดการอย่างเหมาะสม 1)
เหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ทางภูมิคุ้มกันที่เกี่ยวข้องกับตา (irAE) เกิดขึ้นด้วยความถี่ 1-3% 1) ส่วนใหญ่เป็นตาแห้งหรือม่านตาอักเสบส่วนหน้า แต่การอักเสบของส่วนหลังตา (5-20%) อาจเป็นภาวะแทรกซ้อนรุนแรงที่ส่งผลต่อพยากรณ์การมองเห็น
มีความหลากหลายขึ้นอยู่กับตำแหน่งและความรุนแรง ในภาวะตาแห้ง อาการหลักคือความรู้สึกแห้งและสิ่งแปลกปลอม ในม่านตาอักเสบ จะมีตาแดง มองเห็นพร่า และกลัวแสง ในกล้ามเนื้อเบ้าตาอักเสบ จะมีภาพซ้อน หนังตาตก และตาโปน 2) ในส่วนหลังของตาอักเสบ จะมีสายตาเลือนลอยและเห็นจุดลอย 1)
irAE ทางตาที่เกี่ยวข้องกับ ICI สามารถเกิดขึ้นได้ในเกือบทุกบริเวณของตา ภาวะทางพยาธิวิทยาหลักตามตำแหน่งต่างๆ แสดงไว้ด้านล่าง
ส่วนหน้าและผิวตา
ตาแห้ง: irAE ที่พบบ่อยที่สุด ด้วยยา PD-1/PD-L1 inhibitor อาจเกิดการหลั่งน้ำตาลดลงคล้ายกลุ่มอาการโจเกรน
ม่านตาอักเสบส่วนหน้า: เซลล์อักเสบในช่องหน้าตา ส่วนใหญ่ตอบสนองต่อยาหยอดสเตียรอยด์
การสึกกร่อนของกระจกตา: อาจปรากฏเป็นส่วนหนึ่งของกลุ่มอาการคล้ายโรคเบห์เซ็ต
ส่วนหลัง
จอประสาทตาลอกแบบมีน้ำใต้จอประสาทตา: เป็นอาการแสดงที่พบบ่อยที่สุดใน irAE ส่วนหลัง 1) ปรากฏเป็นส่วนหนึ่งของม่านตาอักเสบทั่วลูกตาคล้าย VKH
หลอดเลือดจอประสาทตาอักเสบ: ร่วมกับการรั่วของหลอดเลือดและจอประสาทตาบวมน้ำ มีรายงานการอุดตันของหลอดเลือดแดงและหลอดเลือดดำ 1)
คอรอยด์แกรนูโลมา: มีรายงานกับ nivolumab เป็นปฏิกิริยาคล้ายซาร์คอยด์ 1)
เบ้าตา
กล้ามเนื้อเบ้าตาอักเสบ: มักเป็นทั้งสองข้าง MRI พบกล้ามเนื้อนอกลูกตาโตและมีการเพิ่มความเข้มของสารทึบรังสี 2)
การอักเสบของไขมันในเบ้าตา: อาจลุกลามไปถึงปลายเบ้าตาและรอยแยกเบ้าตาส่วนบน2).
การอักเสบคล้ายโรคตาจากต่อมไทรอยด์: เกิดขึ้นแม้ในกรณีที่การทำงานของต่อมไทรอยด์ปกติ.
เส้นประสาท
โรคกล้ามเนื้ออ่อนแรงชนิดตาพร่า: ร่วมกับการสร้างแอนติบอดีต่อต้าน AChR. มีรายงานด้วยยาเพมโบรลิซูแมบ.
โรคประสาทตาอักเสบ: สามารถรักษาระดับการมองเห็นได้ด้วยการรักษาด้วยสเตียรอยด์ตั้งแต่เนิ่นๆ.
อัมพาตเส้นประสาทแอบดูเซนส์: ดีขึ้นเมื่อหยุดยาและใช้สเตียรอยด์ขนาดสูง.
ระยะเวลาเริ่มต้นของการอักเสบเบ้าตาตั้งแต่ 2 วันถึง 2 เดือนหลังการให้ยาครั้งแรก2). อาจมีอาการทางระบบร่วมด้วย (อ่อนเพลีย มีไข้ อาการทางเดินอาหาร กล้ามเนื้ออักเสบทั่วตัว กล้ามเนื้อหัวใจอักเสบ)2).
สาเหตุหลักของ irAE ทางตาที่เกิดจาก ICI คือการกระตุ้นปฏิกิริยาภูมิต้านตนเองเนื่องจากการปลดล็อกจุดตรวจภูมิคุ้มกันของทีเซลล์1).
ICI จะปลดปล่อย immune checkpoint ของ T cells เพื่อโจมตีมะเร็ง แต่ในขณะเดียวกันก็ทำลาย immune privilege ที่ขึ้นกับ PD-L1 ของเนื้อเยื่อตา 1) รายละเอียดอธิบายไว้ในหัวข้อ «พยาธิสรีรวิทยา» โดยมีกลไกหลักสามประการ
การวินิจฉัย irAE ทางตาที่เกี่ยวข้องกับ ICI ขึ้นอยู่กับความสัมพันธ์ทางเวลาระหว่างประวัติการใช้ ICI และผลการตรวจตา การตรวจต่อไปนี้ถูกนำมาใช้:
| ตำแหน่ง | วิธีการตรวจหลัก |
|---|---|
| ส่วนหน้าของตา | การตรวจด้วยกล้องจุลทรรศน์ชนิดกรีด |
| ส่วนหลังของลูกตา | OCT · การถ่ายภาพหลอดเลือดด้วยฟลูออเรสซีน (FA) · การตรวจคลื่นไฟฟ้าจอประสาทตา |
| เบ้าตา | MRI |
irAE ทางตาที่เกี่ยวข้องกับ ICI เลียนแบบโรคตาที่รู้จักหลายชนิด ในม่านตาอักเสบส่วนหน้า จำเป็นต้องแยกจากม่านตาอักเสบจากการติดเชื้อและไม่ติดเชื้อ ปฏิกิริยาคล้าย VKH มีลักษณะทางคลินิกคล้ายกับ VKH ปฐมภูมิ แต่ประวัติการใช้ ICI สำหรับมะเร็งผิวหนังชนิดเมลาโนมาเป็นเบาะแสสำคัญ 1) ในกล้ามเนื้อเบ้าตาอักเสบ จำเป็นต้องแยกจากโรคตาจากต่อมไทรอยด์ โรคที่เกี่ยวข้องกับ IgG4 และการอักเสบของเบ้าตาโดยไม่ทราบสาเหตุ 2).
การรักษาจะปรับให้เหมาะกับแต่ละบุคคลตามความรุนแรง โดยปรึกษาระหว่างแพทย์มะเร็งวิทยาและจักษุแพทย์
ตาเป็นอวัยวะที่มีภูมิคุ้มกันพิเศษ โดยกลไกต่อไปนี้ยับยั้งการอักเสบที่อาศัยทีเซลล์1)
ICI มุ่งเป้าโดยตรงต่อกลไกเอกสิทธิ์ทางภูมิคุ้มกันที่ขึ้นกับ PD-1/PD-L1 เหล่านี้ จึงเกิดความเสี่ยงต่อการกระตุ้นทีเซลล์ภายในลูกตา 1)
Haliyur และคณะ (2025) เสนอให้จำแนก irAE ส่วนหลังของตาที่เกิดจาก ICI ออกเป็นสามประเภทดังนี้ 1)
ประเภท 1
ปฏิกิริยาข้ามของทีเซลล์และการขยายการตอบสนองต่อตนเอง
ประเภท 1a: ทีเซลล์ต้านเนื้องอกทำปฏิกิริยาข้ามกับเนื้อเยื่อตา เช่น เซลล์ที่มีเมลานิน ทำให้เกิด panuveitis คล้าย VKH 1) คิดเป็น 5–14% ของปฏิกิริยาคล้าย VKH ในผู้ป่วยมะเร็งผิวหนังชนิดเมลาโนมา
ประเภท 1b: ทีเซลล์หน่วยความจำจำเพาะตาที่มีอยู่เดิมถูกขยายและกระตุ้นโดย ICI 1) ทำให้เกิดจอประสาทตาเสื่อมจากภูมิต้านตนเอง
ประเภท 2
หลอดเลือดอักเสบจากผลข้างเคียง
การเพิ่มขึ้นของการอักเสบทั่วร่างกายที่เกี่ยวข้องกับการใช้ ICI ทำให้สิ่งกีดขวางเลือด-จอประสาทตาพังทลายอย่างไม่จำเพาะ 1)
การแทรกซึมของลิมโฟพลาสมาซัยต์รอบหลอดเลือดโดยทีเซลล์ CD4+ และการเพิ่มขึ้นของการแสดงออกของโมเลกุลยึดเกาะทำให้เกิดหลอดเลือดจอประสาทตาอักเสบและการอุดตันของหลอดเลือดแดงและดำ 1)
ประเภท 3
การอักเสบที่อาศัยแอนติบอดีตนเอง
PD-1 ยังแสดงออกบนเซลล์ B และ ICI กระตุ้นการขยายตัวของสายเซลล์ B และการผลิตแอนติบอดีต่อตนเองที่จำเพาะต่อเนื้อเยื่อจากพลาสมาเซลล์ 1)
ยังเกี่ยวข้องกับการกำเริบของกลุ่มอาการพารานีโอพลาสติก (เช่น จอประสาทตาคล้าย MAR) 1)
Haliyur และคณะ (2025) เสนอการจำแนกกลไกสามประการของ irAE ส่วนหลังของตาที่เกิดจาก ICI 1) ชนิดที่ 1 เกี่ยวข้องกับปฏิกิริยาข้ามของทีเซลล์กับเนื้อเยื่อตา (1a) และการขยายตัวของทีเซลล์ที่ตอบสนองต่อตนเอง (1b) ชนิดที่ 2 เกี่ยวข้องกับจอประสาทตาอักเสบจากหลอดเลือดเนื่องจากผลข้างเคียง และชนิดที่ 3 เกี่ยวข้องกับการอักเสบที่อาศัยแอนติบอดีต่อตนเอง ผลการตรวจทางคลินิกไม่ได้จำกัดอยู่เพียงกลไกเดียว กลไกหลายอย่างอาจซ้อนทับกัน
ยายับยั้ง CTLA-4 (ipilimumab) ทำให้เกิดการอักเสบของเบ้าตาบ่อยที่สุด 2) มีรายงานภาพทางคลินิกที่คล้ายกันกับยายับยั้ง PD-1/PD-L1 2) MRI แสดงการโตของกล้ามเนื้อนอกลูกตาพร้อมการเพิ่มความเข้มของสารทึบรังสีและการเปลี่ยนแปลงการอักเสบในไขมันเบ้าตา โดยมีแนวโน้มเกิดขึ้นทั้งสองข้าง 2)
ด้วยการขยายตัวอย่างรวดเร็วของข้อบ่งชี้ของ ICI คาดว่าจำนวนผู้ป่วย irAE ทางตาที่เกี่ยวข้องกับ ICI จะเพิ่มขึ้นในอีกไม่กี่ทศวรรษข้างหน้า 1)
ปัจจุบัน ความเข้าใจเกี่ยวกับพยาธิสรีรวิทยาของ irAE ส่วนหลังของตาส่วนใหญ่อาศัยรายงานผู้ป่วยและชุดผู้ป่วย โดยมีการวิจัยเชิงทดลองเกี่ยวกับกลไกเพียงเล็กน้อย 1) ยังไม่มีการกำหนดเกณฑ์การวินิจฉัยหรือแนวทางการรักษาสำหรับปฏิกิริยาคล้าย VKH ที่เกี่ยวข้องกับ ICI แม้ว่าจะมีบางกรณีที่ตอบสนองต่อการรักษาได้ดี แต่จอประสาทตาลอกแบบมีน้ำขังที่เรื้อรังหรือจอประสาทตาอักเสบจากหลอดเลือดอุดตันที่เกิดจาก ICI อาจทำให้สูญเสียการมองเห็นอย่างถาวร 1)
ความท้าทายในอนาคต ได้แก่ การพัฒนากลยุทธ์การรักษาตามชนิดของกลไก irAE ส่วนหลังของตา การกำหนดมาตรฐานการตรวจตาพื้นฐานก่อนให้ ICI และการจัดทำระเบียบปฏิบัติการทำงานร่วมกันระหว่างอายุรศาสตร์มะเร็งวิทยาและจักษุวิทยา
Haliyur R, Elner SG, Sassalos T, Kodati S, Johnson MW. Pathogenic Mechanisms of Immune Checkpoint Inhibitor (ICI)-Associated Retinal and Choroidal Adverse Reactions. American journal of ophthalmology. 2025;272:8-18. doi:10.1016/j.ajo.2024.12.028. PMID:39755350.
Ang T, Chaggar V, Tong JY, Selva D. Medication-associated orbital inflammation: A systematic review. Surv Ophthalmol. 2024;69(4):622-631. doi:10.1016/j.survophthal.2024.03.003. PMID:38490453.
