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ルミック ルミック：眼科医による眼科辞典
角膜・外眼部疾患

免疫チェックポイント阻害薬の眼・眼窩合併症

1. 免疫チェックポイント阻害薬の眼・眼窩合併症とは

Section titled “1. 免疫チェックポイント阻害薬の眼・眼窩合併症とは”

免疫チェックポイント阻害薬（ICI）は、T細胞のブレーキ役であるチェックポイント分子を阻害し、がん細胞に対する免疫応答を増強するモノクローナル抗体である1)。がん治療に革命をもたらした一方、腫瘍以外の部位に非特異的な炎症を引き起こす免疫関連有害事象（irAE）が問題となる1)。

ICIの分類

Section titled “ICIの分類”

主な標的分子と代表的薬剤を以下に示す1)。

標的分子代表的薬剤
CTLA-4イピリムマブ、トレメリムマブ
PD-1ペムブロリズマブ、ニボルマブ、セミプリマブ
PD-L1アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ

CTLA-4はT細胞表面の共刺激分子CD80/CD86との相互作用を介してT細胞活性化を抑制する1)。PD-1は活性化T細胞表面の受容体で、抗原提示細胞や腫瘍細胞上のPD-L1と結合すると免疫応答を抑制する1)。これらの阻害によりT細胞活性化と抗腫瘍免疫が促進されるが、同時に自己免疫反応も惹起されうる。

眼irAEの頻度

Section titled “眼irAEの頻度”

眼irAEの発生率は1〜3%であり、主に眼表面疾患（ドライアイ）と前部ぶどう膜炎として現れる1)。後眼部（網膜・脈絡膜）への炎症は全眼irAEの約5〜20%を占めるが、重篤度が高く、適切に対処しなければ永続的な視力障害に至る可能性がある1)。

Q 免疫チェックポイント阻害薬の眼の副作用はどのくらいの頻度で起こるか
A

眼の免疫関連有害事象（irAE）は1〜3%の頻度で生じる1)。大部分はドライアイや前部ぶどう膜炎であるが、後眼部炎症（5〜20%）は視力予後に影響する重篤な合併症となりうる。

2. 主な症状と臨床所見

Section titled “2. 主な症状と臨床所見”
Ocular and Orbital Complications of Checkpoint Inh image
Melissa A Wilson, Kelly Guld, Steven Galetta, Ryan D Walsh, et al. Acute visual loss after ipilimumab treatment for metastatic melanoma 2016 Oct 18 J Immunother Cancer. 2016 Oct 18; 4:66 Figure 3. PMCID: PMC5067900. License: CC BY.
軸位断と冠状断のMRIで、両側視神経周囲にリング状の造影増強がみられる。視神経炎を示す後眼窩内の炎症所見である。

自覚症状

Section titled “自覚症状”

部位と重症度によって多彩である。ドライアイでは乾燥感・異物感が主体である。ぶどう膜炎では充血・霧視・羞明を生じる。眼窩筋炎では複視・眼瞼下垂・眼球突出がみられる2)。後眼部炎症では視力低下・飛蚊症が出現する1)。

臨床所見

Section titled “臨床所見”

ICI関連眼irAEは眼のほぼ全領域に生じうる。部位別の主な病態を以下に示す。

前眼部・眼表面

ドライアイ：最も頻度が高いirAE。PD-1/PD-L1阻害薬ではシェーグレン症候群様の涙液分泌低下を生じることがある。

前部ぶどう膜炎：前房内炎症細胞。ステロイド点眼に反応する症例が多い。

角膜びらん：ベーチェット病様症候群の一部として出現することがある。

後眼部

滲出性網膜剥離：後眼部irAEで最も頻度が高い所見1)。VKH様汎ぶどう膜炎の一環として出現する。

網膜血管炎：血管漏出・黄斑浮腫を伴う。動脈・静脈いずれの閉塞も報告されている1)。

脈絡膜肉芽腫：サルコイド様反応としてニボルマブで報告1)。

眼窩

眼窩筋炎：両側性が多い。MRIで眼外筋腫大・造影増強を認める2)。

眼窩脂肪炎症：眼窩先端部・上眼窩裂まで波及することがある2)。

甲状腺眼症様炎症：甲状腺機能正常例でも出現する。

神経

眼筋型重症筋無力症：抗AChR抗体産生を伴う。ペムブロリズマブで報告。

視神経炎：早期ステロイド治療で視力維持が可能。

外転神経麻痺：休薬＋高用量ステロイドで軽快。

眼窩炎症の発症時期は初回投与後2日〜2ヶ月と幅広い2)。全身症状（倦怠感・発熱・消化器症状・全身筋炎・心筋炎）を伴うことがある2)。

3. 原因とリスク要因

Section titled “3. 原因とリスク要因”

ICIによる眼irAEの根本原因は、T細胞の免疫チェックポイント解除に伴う自己免疫反応の惹起である1)。

  • CTLA-4阻害：T細胞の活性化を制御するブレーキを解除し、がん細胞だけでなく正常組織への攻撃も許容する1)
  • PD-1/PD-L1阻害：腫瘍微小環境におけるT細胞応答を増強するが、眼組織のPD-L1依存的免疫特権を同時に破綻させる1)
  • 眼の免疫特権の脆弱性：正常眼では血液網膜関門（BRB）とリンパ管の乏しさがT細胞浸潤を阻止するが、糖尿病網膜症などBRB破綻が既存する状態ではリスクが増大する1)
  • 宿主遺伝的素因：自己炎症性イベントの発症に遺伝的背景が関与する1)
  • 併用療法：抗CTLA-4と抗PD-1/PD-L1の併用はirAEリスクを高める
Q なぜ免疫チェックポイント阻害薬で眼に炎症が起こるのか
A

ICIはT細胞の免疫チェックポイントを解除してがんを攻撃させるが、眼組織のPD-L1依存的免疫特権も同時に破綻させる1)。詳細は「病態生理学」の項で3つの主要メカニズムを解説する。

4. 診断と検査方法

Section titled “4. 診断と検査方法”

ICI関連眼irAEの診断は、ICI使用歴と眼所見の時間的関連性に基づく。以下の検査が用いられる。

部位主な検査法
前眼部細隙灯検査
後眼部OCT・FA・網膜電図
眼窩MRI

鑑別診断

Section titled “鑑別診断”

ICI関連眼irAEは多彩な既知の眼疾患を模倣する。前部ぶどう膜炎では感染性・非感染性ぶどう膜炎との鑑別が必要である。VKH様反応は原発性VKHと臨床的に類似するが、メラノーマに対するICI使用歴が重要な手がかりとなる1)。眼窩筋炎では甲状腺眼症・IgG4関連疾患・特発性眼窩炎症との鑑別を要する2)。

5. 標準的な治療法

Section titled “5. 標準的な治療法”

治療は腫瘍内科医と眼科医の協議のもと、重症度に応じて個別化する。

軽症（眼表面疾患・前部ぶどう膜炎）

Section titled “軽症（眼表面疾患・前部ぶどう膜炎）”
  • ステロイド点眼による局所治療が主体。多くの前部ぶどう膜炎はこれで制御可能
  • ドライアイに対しては人工涙液・涙点プラグを使用

中等症

Section titled “中等症”
  • ステロイド眼内インプラント留置
  • 後部テノン嚢下ステロイド注射

重症（後眼部炎症・眼窩炎症）

Section titled “重症（後眼部炎症・眼窩炎症）”
  • 全身ステロイドが治療の主軸1)2)
  • 免疫調節療法（IMT）は少数例で使用報告がある1)
  • 眼窩炎症は全身ステロイドで大部分が軽快するが、残存複視を呈する症例がある2)

特殊な治療

Section titled “特殊な治療”
  • 重症筋無力症：血漿交換療法が用いられる場合がある
  • ICI中止：必要になることは稀であり、多くの場合はICI継続下でステロイド治療により管理可能
Q 免疫チェックポイント阻害薬の眼の副作用が出たら薬を中止しなければならないか
A

ICIの中止が必要になることは稀である。多くの眼irAEはステロイド（点眼・局所注射・全身投与）により制御可能であり、ICI治療を継続しながら眼科的管理を行うことが一般的である。ただし重症例では腫瘍内科医との協議のもと中止を検討する。

6. 病態生理学・詳細な発症機序

Section titled “6. 病態生理学・詳細な発症機序”

眼の免疫特権とICIの影響

Section titled “眼の免疫特権とICIの影響”

眼は免疫特権臓器であり、以下の機構がT細胞による炎症を抑制している1)。

  • 血液網膜関門（BRB）が末梢T細胞の眼内侵入を制限する
  • 網膜色素上皮（RPE）細胞がPD-L1・PD-L2を発現し、T細胞を制御性T細胞（Treg）へ変換する
  • ミューラー細胞・ミクログリアもPD-L1を発現し、T細胞介在性炎症を抑制する
  • TGF-βによる免疫抑制的微小環境が維持される

ICIはこれらのPD-1/PD-L1依存的な免疫特権機構を直接標的とするため、眼内T細胞活性化のリスクが生じる1)。

ICI誘発性後眼部炎症の3つのメカニズム

Section titled “ICI誘発性後眼部炎症の3つのメカニズム”

Haliyurら（2025）は、ICI誘発性後眼部irAEを以下の3型に分類することを提唱した1)。

Type 1

T細胞の交差反応・自己反応性拡大

Type 1a：抗腫瘍T細胞がメラニン含有細胞など眼組織と交差反応し、VKH様汎ぶどう膜炎を惹起する1)。メラノーマ患者のVKH様反応の5〜14%を占める。

Type 1b：既存の眼特異的組織常在メモリーT細胞がICIにより拡大・活性化される1)。自己免疫性網膜症を引き起こす。

Type 2

バイスタンダー効果による血管炎

ICI使用に伴う全身的な炎症増強が、非特異的に血液網膜関門を破綻させる1)。

CD4陽性T細胞による血管周囲リンパ形質細胞浸潤と接着分子の発現亢進が網膜血管炎・動静脈閉塞を引き起こす1)。

Type 3

自己抗体介在性炎症

PD-1はB細胞にも発現しており、ICIがB細胞系列の拡大と形質細胞からの組織特異的自己抗体産生を誘導する1)。

傍腫瘍症候群（MAR様網膜症など）の増悪にも関与する1)。

Haliyurら（2025）は、ICI誘発性後眼部irAEの3つのメカニズム分類を提唱した1)。Type 1ではT細胞の眼組織交差反応（1a）と自己反応性T細胞の拡大（1b）、Type 2ではバイスタンダー効果による網膜血管炎、Type 3では自己抗体介在性炎症が想定される。臨床所見は1つの機序に限定されず、複数の機序が重複することもある。

眼窩炎症の機序

Section titled “眼窩炎症の機序”

抗CTLA-4阻害薬（イピリムマブ）が最も高頻度に眼窩炎症を引き起こす2)。抗PD-1/PD-L1阻害薬でも同様の臨床像が報告されている2)。MRIでは眼外筋の腫大・造影増強と眼窩脂肪の炎症性変化を認め、両側性に出現する傾向がある2)。

7. 最新の研究と今後の展望（研究段階の報告）

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ICI適応の急速な拡大により、今後数十年でICI関連眼irAEの症例数は増加すると予測される1)。

現時点では後眼部irAEの病態理解は主に症例報告・症例集積に基づいており、機序に関する実験的研究はわずかである1)。ICI関連VKH様反応に対する診断基準や治療ガイドラインは確立されていない。治療反応性の良好な例がある一方、遷延する滲出性網膜剥離やICI誘発性閉塞性網膜血管炎では永続的な視覚障害を生じうる1)。

今後の課題としては、後眼部irAEのメカニズム型別の治療戦略の確立、ICI投与前のベースライン眼科検査の標準化、および腫瘍内科・眼科間の連携プロトコールの整備が挙げられる。

8. 参考文献

Section titled “8. 参考文献”

  1. Haliyur R, Elner SG, Sassalos T, Kodati S, Johnson MW. Pathogenic Mechanisms of Immune Checkpoint Inhibitor (ICI)-Associated Retinal and Choroidal Adverse Reactions. American journal of ophthalmology. 2025;272:8-18. doi:10.1016/j.ajo.2024.12.028. PMID:39755350.

  2. Ang T, Chaggar V, Tong JY, Selva D. Medication-associated orbital inflammation: A systematic review. Surv Ophthalmol. 2024;69(4):622-631. doi:10.1016/j.survophthal.2024.03.003. PMID:38490453.

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