Таргетные противоопухолевые препараты улучшили выживаемость при различных видах рака. Однако, поскольку они также ингибируют сигнальные пути в нормальных тканях, помимо опухолевых клеток, могут возникать различные побочные эффекты со стороны глаз. Спектр токсичности варьирует от легкой сухости глаз до серьезных осложнений, представляющих непосредственную угрозу зрению.
В последнее время пациенты, принимающие противоопухолевые препараты, все чаще обращаются к офтальмологу общего профиля. Часто сами пациенты не осознают возможные офтальмологические побочные эффекты системной терапии. При дифференциальной диагностике неясных поражений роговичного эпителия или снижения зрения необходимо обязательно уточнять историю приема противоопухолевых препаратов.
Химиотерапевтические препараты могут вызывать макулярный отек и серозную отслойку сетчатки через нарушение гематоретинального барьера (ГРБ)1). Кроме того, сама злокачественная опухоль может быть причиной увеита, поэтому часто бывает трудно отличить лекарственное поражение от опухолевого1).
Частота сильно варьирует в зависимости от класса препарата. При применении ингибитора ALK кризотиниба зрительные нарушения возникают у 65% пациентов, тогда как для многих других препаратов побочные эффекты ограничиваются легкими проявлениями 1–2 степени по CTCAE. Рекомендуемая частота офтальмологических осмотров также различается в зависимости от препарата.
Субъективные глазные симптомы, связанные с системной химиотерапией, разнообразны в зависимости от класса препаратов.
Клинические признаки глазной токсичности варьируются от переднего до заднего отрезка глаза.
Признаки переднего отрезка глаза
Поражение роговичного эпителия: Типичным является «тирозинкиназный кератит», вызванный ингибиторами EGFR.
Конъюнктивит: Часто наблюдается при применении ингибиторов EGFR и HER2.
Передний увеит: Наиболее частое глазное TRAE при монотерапии ингибиторами BRAF. Также встречается при применении ингибиторов иммунных контрольных точек.
Халязион и блефарит: Распространенность 6,8% при применении ингибитора протеасом бортезомиба.
Заднесегментные находки
Серозная отслойка сетчатки: возникает дозозависимо при приеме ингибиторов MEK. Многоочаговая.
Макулярный отек: сообщался при приеме паклитаксела, ингибиторов BRAF и ингибиторов MEK.
Окклюзия вен сетчатки: сообщалась при приеме ингибиторов MEK и ингибиторов BCR-ABL (понатиниб).
Панувеит: существует патология, подобная болезни Харады, вызванная ингибиторами иммунных контрольных точек1).
Возникновение глазной токсичности связано с тем, что сигнальные пути, на которые нацелены препараты, также экспрессируются в нормальных тканях глаза. Ниже приведена связь между основными классами препаратов и глазной токсичностью.
| Класс препарата | Основная глазная токсичность | Связанные заболевания |
|---|---|---|
| Ингибиторы MEK | Серозная ретинопатия | Метастатическая меланома |
| Ингибиторы BRAF | Увеит | Меланома |
| Ингибиторы EGFR | Поражение эпителия роговицы | Немелкоклеточный рак легкого |
| Иммунные контрольные точки (ИКТ) | Увеит | Различные солидные опухоли |
| Ингибиторы FGFR | Серозная ретинопатия | Рак желчных протоков |
Мутация BRAF V600E связана не только с меланомой, но и с лимфомой Ходжкина, волосатоклеточным лейкозом, аденокарциномой легкого и колоректальным раком. Ингибирование MEK подавляет продукцию VEGF, индуцированную IGF-1, и влияет на проницаемость сосудов.
Известно, что факторами риска глазной токсичности являются пожилой возраст и нарушения функции печени и почек (затяжное и тяжелое течение). Также время появления симптомов варьируется: от нескольких дней до нескольких месяцев после начала лечения.
Многие глазные токсические эффекты трудно предотвратить, но при применении ингибиторов FGFR рекомендуется профилактическое использование искусственных слез. Наиболее важным является раннее выявление, и при применении ингибиторов FGFR требуются регулярные офтальмологические осмотры в течение 4–6 месяцев после начала лечения.
Диагностика лекарственной токсичности глаз основывается на выявлении принимаемых препаратов и временной связи с офтальмологическими находками.
Лечение лекарственной токсичности глаз основано на отмене или снижении дозы препарата, но из-за необходимости лечения основного заболевания (рака) необходимо сотрудничество с лечащим врачом.
Увеит, вызванный ингибиторами иммунных контрольных точек, часто протекает в легкой форме, и в некоторых случаях лечение может быть продолжено. В зависимости от степени тяжести необходима консультация с лечащим врачом. Поскольку блокада контрольных точек активирует Т-клетки и индуцирует аутоиммунный ответ, может возникнуть панувеит, напоминающий болезнь Харада (VKH)1).
Многие глазные токсические эффекты улучшаются после отмены вызывающего их препарата. Серозная ретинопатия, связанная с ингибиторами MEK, является самоограничивающейся и может исчезать независимо от отмены препарата. Однако в некоторых случаях, таких как язва роговицы, вызванная цетуксимабом, или некоторые ретинопатии, могут оставаться необратимые изменения.
Механизм глазной токсичности при системной химиотерапии различается в зависимости от класса препаратов.
Ингибиторы BRAF блокируют киназу BRAF, усиливая инфильтрацию и активность T-клеток в опухоли. Ингибирование MEK активирует противоопухолевый иммунный ответ, а также влияет на проницаемость сосудов сетчатки через подавление продукции VEGF, индуцированной IGF-1.
Считается, что серозная ретинопатия, вызванная ингибиторами MEK, связана с нарушением насосной функции пигментного эпителия сетчатки из-за ингибирования сигнального пути MEK. Поскольку путь FGFR имеет общий нисходящий путь с MEK, аналогичная серозная ретинопатия возникает и при применении ингибиторов FGFR.
EGFR экспрессируется в эпителии роговицы, лимба и конъюнктивы, регулируя пролиферацию, регенерацию и дифференцировку клеток. Блокада этих путей снижает регенеративную способность эпителия роговицы, вызывая кератопатию, конъюнктивит и сухость глаз. Поскольку EGFR также участвует в росте ресниц, часто возникает гипертрихоз ресниц.
Ингибиторы иммунных контрольных точек блокируют ингибирующие рецепторы иммунной системы в виде моноклональных антител, усиливая механизмы надзора за опухолями1). В результате блокады контрольных точек повышается частота аутоиммунных заболеваний. У пациентов, получающих лечение меланомы, из-за общего антигена между опухолевыми клетками и нормальными меланоцитами сообщалось о реакции, подобной болезни Харада1). Активация Т-клеток и последующий иммунный ответ повреждают плотные соединения сосудов сетчатки, вызывая нарушение гематоретинального барьера1).
Таксановые противоопухолевые препараты подавляют ресинтез микротрубочек, вызывая цитотоксичность. Механизм макулярного отека предположительно связан с разрушением гематоретинального барьера на уровне молекулярной массы ниже, чем у флуоресцеина, а также с тенденцией к задержке жидкости. Характерно отсутствие утечки флуоресцеина на ФАГ.
Снижение уровня эстрогена влияет на поверхность глаза и, как полагают, вызывает дисфункцию мейбомиевых желез (ДМЖ). В некоторых случаях предполагается развитие «de novo» синдрома Шегрена на фоне приема анастрозола или летрозола.
Путь FGFR разделяет нисходящую передачу сигналов с путем MEK. Поэтому ингибиторы FGFR также могут вызывать серозную ретинопатию, аналогичную ингибиторам MEK. Основной причиной в обоих случаях считается влияние на функцию пигментного эпителия сетчатки.
Ингибиторы ERK являются нижестоящими мишенями пути MAPK и могут вызывать кистозный макулярный отек и интраретинальную жидкость чаще, чем аналогичная ретинопатия, вызванная ингибиторами MEK.
В серии случаев с участием 20 пациентов было показано, что ретинопатия, связанная с ингибиторами ERK, обратима и не вызывает серьезных повреждений глаз.
Tomkins-Netzer и соавт. (2024) изучили патофизиологию нарушения гематоретинального барьера (ГРБ), вызванного химиотерапевтическими препаратами (цитарабин, ингибиторы иммунных контрольных точек, ингибиторы BRAF, ингибиторы EGFR и др.) 1). Отмечается, что клинически трудно определить причину нарушения ГРБ, поскольку сама злокачественная опухоль может вызывать увеит. Авторы заключают, что понимание механизмов повреждения ГРБ будет способствовать разработке будущих стратегий лечения.
В настоящее время на стадии клинических испытаний находится эпакадостат, и были зарегистрированы отдельные случаи развития увеита. Ожидается накопление дальнейших данных по безопасности.
