Zielgerichtete Krebstherapien haben die Überlebensraten bei verschiedenen Krebsarten verbessert. Da sie jedoch auch Signalwege in normalen Geweben blockieren, können sie verschiedene Augen-Nebenwirkungen verursachen. Das Spektrum reicht von leichter Trockenheit bis zu schweren Komplikationen, die eine unmittelbare Bedrohung für das Sehvermögen darstellen.
In den letzten Jahren suchen immer mehr Patienten unter Krebstherapie allgemeine Augenärzte auf. Oft sind sich die Patienten der ophthalmologischen Nebenwirkungen ihrer systemischen Medikamente nicht bewusst. Bei unklaren Hornhautepithelschäden oder Sehverschlechterung muss daher immer die Einnahme von Krebstherapeutika abgeklärt werden.
Chemotherapeutika können über eine Störung der Blut-Retina-Schranke (BRB) ein Makulaödem oder eine seröse Netzhautablösung verursachen 1). Da auch der Tumor selbst eine Uveitis auslösen kann, ist die Unterscheidung zwischen medikamentös bedingten und tumorassoziierten Veränderungen oft schwierig 1).
Die Häufigkeit variiert stark je nach Wirkstoffklasse. Beim ALK-Inhibitor Crizotinib treten bei 65 % der Patienten Sehstörungen auf, während die meisten anderen Medikamente nur leichte Nebenwirkungen vom CTCAE-Grad 1–2 verursachen. Auch die empfohlene Häufigkeit augenärztlicher Kontrolluntersuchungen ist medikamentenspezifisch.
Die subjektiven Augensymptome im Zusammenhang mit einer systemischen Chemotherapie variieren je nach Medikamentenklasse.
Die klinischen Befunde der Augentoxizität reichen vom vorderen bis zum hinteren Augenabschnitt.
Befunde des vorderen Augenabschnitts
Hornhautepithelschädigung: Die durch EGFR-Inhibitoren verursachte „Tyrosinkinase-Keratitis“ ist typisch.
Konjunktivitis: Tritt häufig unter EGFR- und HER2-Inhibitoren auf.
Anteriore Uveitis: Häufigste okuläre TRAE unter BRAF-Inhibitor-Monotherapie. Auch bei Immun-Checkpoint-Inhibitoren zu beobachten.
Hagelkorn/Blepharitis: Prävalenz von 6,8 % unter dem Proteasom-Inhibitor Bortezomib.
Hinterabschnittsbefunde
Seröse Netzhautablösung: Tritt dosisabhängig unter MEK-Inhibitoren auf. Multifokal.
Makulaödem: Berichtet unter Paclitaxel, BRAF-Inhibitoren und MEK-Inhibitoren.
Netzhautvenenverschluss: Berichtet unter MEK-Inhibitoren und BCR-ABL-Inhibitoren (Ponatinib).
Panuveitis: Es gibt eine Vogt-Koyanagi-Harada-ähnliche Pathologie durch Immun-Checkpoint-Inhibitoren1).
Das Auftreten von Augentoxizität beruht darauf, dass die von den Medikamenten anvisierten Signalwege auch im normalen Augengewebe exprimiert werden. Nachfolgend sind die wichtigsten Medikamentenklassen und ihre Assoziation mit Augentoxizität aufgeführt.
| Medikamentenklasse | Hauptaugentoxizität | Assoziierte Erkrankung |
|---|---|---|
| MEK-Inhibitoren | Seröse Retinopathie | Metastasierendes Melanom |
| BRAF-Inhibitoren | Uveitis | Melanom |
| EGFR-Inhibitoren | Hornhautepithelschädigung | Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom |
| Immun-Checkpoint-Inhibitoren | Uveitis | Verschiedene solide Tumoren |
| FGFR-Inhibitoren | Seröse Retinopathie | Gallenblasenkrebs |
Die BRAF-V600E-Mutation tritt nicht nur beim Melanom auf, sondern auch bei Hodgkin-Lymphom, Haarzellleukämie, Lungenadenokarzinom und Darmkrebs. Die MEK-Hemmung unterdrückt die IGF-1-induzierte VEGF-Produktion und beeinflusst die Gefäßpermeabilität.
Bekannte Risikofaktoren für Augenvergiftung sind hohes Alter und Leber-/Nierenfunktionsstörungen (verlängerter und schwerer Verlauf). Der Zeitpunkt des Auftretens variiert stark, von wenigen Tagen bis zu mehreren Monaten nach Behandlungsbeginn.
Viele Augentoxizitäten sind schwer zu verhindern, aber bei FGFR-Inhibitoren wird die prophylaktische Anwendung von künstlichen Tränen empfohlen. Die Früherkennung ist am wichtigsten, und bei FGFR-Inhibitoren sind regelmäßige augenärztliche Untersuchungen in den ersten 4–6 Monaten nach Behandlungsbeginn erforderlich.
Die Diagnose einer medikamentös induzierten Augentoxizität basiert auf der Erfassung des verwendeten Medikaments und dem zeitlichen Zusammenhang mit den ophthalmologischen Befunden.
Die Behandlung der medikamentös induzierten okulären Toxizität basiert auf dem Absetzen oder der Dosisreduktion des verursachenden Medikaments, jedoch ist aufgrund der Wechselwirkung mit der Behandlung der Grunderkrankung (Krebs) die Zusammenarbeit mit dem behandelnden Arzt unerlässlich.
Eine Uveitis durch Immun-Checkpoint-Inhibitoren ist oft mild und die Behandlung kann manchmal fortgesetzt werden. Je nach Schweregrad ist eine Rücksprache mit dem behandelnden Arzt erforderlich. Da Checkpoint-Inhibitoren T-Zellen aktivieren und eine autoimmune Antwort induzieren, kann eine VKH-ähnliche Panuveitis auftreten 1).
Viele Augentoxizitäten bessern sich nach Absetzen des auslösenden Medikaments. Die MEK-Inhibitor-assoziierte seröse Retinopathie ist selbstlimitierend und kann sich unabhängig vom Absetzen des Medikaments zurückbilden. Allerdings können irreversible Veränderungen wie Hornhautgeschwüre durch Cetuximab oder einige Retinopathien zurückbleiben.
Der Mechanismus der Augentoxizität durch systemische Chemotherapie variiert je nach Wirkstoffklasse.
BRAF-Inhibitoren blockieren die BRAF-Kinase und erhöhen die Infiltration und Aktivität von T-Zellen in Tumoren. MEK-Inhibitoren aktivieren die antitumorale Immunantwort und beeinflussen die retinale Gefäßpermeabilität durch Unterdrückung der IGF-1-induzierten VEGF-Produktion.
Es wird angenommen, dass die seröse Retinopathie unter MEK-Inhibitoren durch eine Beeinträchtigung der Pumpfunktion des retinalen Pigmentepithels infolge der Hemmung des MEK-Signalwegs verursacht wird. Da der FGFR-Signalweg und der MEK-Signalweg nachgeschaltet gemeinsam genutzt werden, tritt eine ähnliche seröse Retinopathie auch unter FGFR-Inhibitoren auf.
EGFR wird im Epithel der Hornhaut, des Limbus und der Bindehaut exprimiert und reguliert die Zellproliferation, -regeneration und -differenzierung. Die Blockade dieser Wege führt zu einer verminderten Regenerationsfähigkeit des Hornhautepithels und verursacht Keratopathie, Konjunktivitis und trockene Augen. Da EGFR auch am Wachstum der Wimpern beteiligt ist, tritt häufig eine Wimpernhypertrophie auf.
Immun-Checkpoint-Inhibitoren blockieren als monoklonale Antikörper inhibitorische Rezeptoren des Immunsystems und verstärken die Tumorüberwachung 1). Durch die Checkpoint-Inhibition steigt die Inzidenz von Autoimmunerkrankungen. Bei Patienten unter Melanomtherapie wurde aufgrund der Antigen-Gemeinsamkeit zwischen Tumorzellen und normalen Melanozyten eine Vogt-Koyanagi-Harada-ähnliche Reaktion berichtet 1). Die T-Zell-Aktivierung und die daraus folgende Immunantwort schädigen die Tight Junctions der Netzhautgefäße und führen zum Zusammenbruch der Blut-Retina-Schranke 1).
Taxan-basierte Chemotherapeutika hemmen die Mikrotubuli-Reassemblierung und verursachen Zytotoxizität. Als Mechanismus des Makulaödems werden eine Störung der Blut-Retina-Schranke auf einem niedrigeren Molekulargewicht als Fluorescein sowie ein Zusammenhang mit einer Flüssigkeitsretentionstendenz vermutet. Charakteristisch ist das Fehlen von Fluoreszenzlecks in der FA.
Ein verringerter Östrogenspiegel beeinträchtigt die Augenoberfläche und soll eine Meibom-Drüsen-Dysfunktion (MGD) auslösen. Bei einigen Fällen wird unter Anastrozol oder Letrozol die Entwicklung eines „De-novo“-Sjögren-Syndroms vermutet.
Der FGFR-Signalweg teilt sich mit dem MEK-Signalweg die nachgeschaltete Signaltransduktion. Daher können FGFR-Inhibitoren ähnliche seröse Retinopathien wie MEK-Inhibitoren verursachen. In beiden Fällen wird eine Beeinträchtigung der retinalen Pigmentepithelfunktion als Hauptursache angesehen.
ERK-Inhibitoren sind nachgeschaltete Ziele des MAPK-Signalwegs und können zusätzlich zu einer ähnlichen Retinopathie wie MEK-Inhibitoren häufiger zystoides Makulaödem und intraretinale Flüssigkeit verursachen.
Eine Fallserie mit 20 Patienten zeigte, dass die mit ERK-Inhibitoren assoziierte Retinopathie reversibel war und keine schweren Augenschäden verursachte.
Tomkins-Netzer et al. (2024) untersuchten die Pathophysiologie des Zusammenbruchs der Blut-Retina-Schranke (BRB) durch Chemotherapeutika (Cytarabin, Immun-Checkpoint-Inhibitoren, BRAF-Inhibitoren, EGFR-Inhibitoren u.a.) 1). Es wird darauf hingewiesen, dass es klinisch schwierig ist, die Ursache des BRB-Zusammenbruchs zu identifizieren, da bösartige Tumore selbst eine Uveitis verursachen können. Sie schlussfolgern, dass das Verständnis der Mechanismen der BRB-Schädigung zur Entwicklung zukünftiger Behandlungsstrategien beiträgt.
Derzeit befindet sich Epacadostat in klinischen Studien, und es wurde über das Auftreten von Uveitis als Fallbericht berichtet. Die zukünftige Sammlung von Sicherheitsdaten bleibt abzuwarten.
