Các thuốc chống ung thư nhắm mục tiêu phân tử đã cải thiện tỷ lệ sống sót của nhiều loại ung thư. Tuy nhiên, chúng cũng ức chế các đường dẫn tín hiệu trong mô bình thường ngoài tế bào khối u, do đó có thể gây ra nhiều tác dụng phụ ở mắt. Phạm vi độc tính từ khô mắt nhẹ đến các biến chứng nghiêm trọng đe dọa thị lực ngay lập tức.
Trong những năm gần đây, bệnh nhân sử dụng thuốc chống ung thư ngày càng có nhiều cơ hội đến khám tại các phòng khám mắt tổng quát. Thường bệnh nhân tự không nhận ra các tác dụng phụ ở mắt của thuốc dùng toàn thân, và trong chẩn đoán rối loạn biểu mô giác mạc không rõ nguyên nhân hoặc giảm thị lực, cần phải kiểm tra tiền sử sử dụng thuốc chống ung thư.
Thuốc hóa trị có thể gây phù hoàng điểm hoặc bong võng mạc thanh dịch thông qua phá vỡ hàng rào máu-võng mạc (BRB)1). Hơn nữa, bản thân khối u ác tính cũng có thể gây viêm màng bồ đào, do đó việc phân biệt giữa do thuốc và liên quan đến khối u thường khó khăn1).
Khác nhau rất nhiều tùy theo nhóm thuốc. Với thuốc ức chế ALK crizotinib, 65% bệnh nhân có rối loạn thị giác, trong khi ở nhiều thuốc, tác dụng phụ chỉ giới hạn ở mức độ nhẹ CTCAE độ 1–2. Tần suất khuyến nghị khám mắt định kỳ cũng khác nhau cho từng thuốc.
Các triệu chứng chủ quan về mắt liên quan đến hóa trị toàn thân khác nhau tùy theo nhóm thuốc.
Các dấu hiệu lâm sàng của độc tính ở mắt bao gồm từ đoạn trước đến đoạn sau của mắt.
Dấu hiệu đoạn trước
Rối loạn biểu mô giác mạc: Viêm giác mạc do ức chế tyrosine kinase (thuốc ức chế EGFR) là điển hình.
Viêm kết mạc: Thường gặp với thuốc ức chế EGFR và HER2.
Viêm màng bồ đào trước: Là tác dụng phụ ở mắt thường gặp nhất khi điều trị đơn trị liệu bằng thuốc ức chế BRAF. Cũng gặp với thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch.
Chắp và viêm bờ mi: Tỷ lệ mắc 6,8% với thuốc ức chế proteasome bortezomib.
Dấu hiệu ở đoạn sau
Bong võng mạc dịch kính: Xuất hiện phụ thuộc liều với thuốc ức chế MEK. Có nhiều ổ.
Phù hoàng điểm: Đã được báo cáo với paclitaxel, thuốc ức chế BRAF và thuốc ức chế MEK.
Tắc tĩnh mạch võng mạc: Đã được báo cáo với thuốc ức chế MEK và thuốc ức chế BCR-ABL (ponatinib).
Viêm màng bồ đào toàn bộ: Có tình trạng giống bệnh Harada do thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch gây ra 1).
Độc tính ở mắt xảy ra do các đường dẫn tín hiệu mà thuốc nhắm đến cũng được biểu hiện trong mô mắt bình thường. Dưới đây là mối liên quan giữa các nhóm thuốc chính và độc tính ở mắt.
| Nhóm thuốc | Độc tính chính ở mắt | Bệnh liên quan |
|---|---|---|
| Thuốc ức chế MEK | Bệnh võng mạc huyết thanh | U hắc tố di căn |
| Thuốc ức chế BRAF | Viêm màng bồ đào | U hắc tố |
| Thuốc ức chế EGFR | Rối loạn biểu mô giác mạc | Ung thư phổi không tế bào nhỏ |
| Thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch | Viêm màng bồ đào | Các khối u đặc khác nhau |
| Thuốc ức chế FGFR | Bệnh võng mạc thanh dịch | Ung thư đường mật |
Đột biến BRAF V600E liên quan đến u hắc tố, cũng như ung thư hạch Hodgkin, bệnh bạch cầu tế bào lông, ung thư biểu mô tuyến phổi và ung thư đại trực tràng. Ức chế MEK làm giảm sản xuất VEGF do IGF-1 gây ra, ảnh hưởng đến tính thấm mạch máu.
Các yếu tố nguy cơ gây độc cho mắt bao gồm tuổi cao và suy giảm chức năng gan thận (kéo dài và nặng thêm triệu chứng). Thời gian khởi phát thay đổi từ vài ngày đến vài tháng sau khi bắt đầu điều trị.
Hầu hết các độc tính ở mắt khó phòng ngừa, nhưng đối với thuốc ức chế FGFR, khuyến cáo sử dụng nước mắt nhân tạo dự phòng. Phát hiện sớm là quan trọng nhất, và đối với thuốc ức chế FGFR, cần khám mắt định kỳ trong 4-6 tháng sau khi bắt đầu điều trị.
Chẩn đoán độc tính mắt do thuốc dựa trên việc xác định thuốc đang sử dụng và mối liên quan thời gian với các dấu hiệu nhãn khoa.
Điều trị độc tính mắt do thuốc dựa trên việc ngừng hoặc giảm liều thuốc gây ra, nhưng do sự cân bằng với điều trị bệnh chính (ung thư), việc phối hợp với bác sĩ điều trị là cần thiết.
Viêm màng bồ đào do thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch thường nhẹ và có thể tiếp tục điều trị. Cần tham khảo ý kiến bác sĩ điều trị tùy theo mức độ. Vì ức chế điểm kiểm soát kích hoạt tế bào T và gây ra đáp ứng tự miễn, có thể xảy ra viêm màng bồ đào toàn bộ giống bệnh Harada (VKH) 1).
Nhiều độc tính ở mắt cải thiện sau khi ngừng thuốc gây ra. Bệnh võng mạc huyết thanh liên quan đến thuốc ức chế MEK có tính tự giới hạn và có thể thoái lui dù có ngừng thuốc hay không. Tuy nhiên, một số trường hợp có thể để lại thay đổi không hồi phục, như loét giác mạc do cetuximab và một số bệnh võng mạc.
Cơ chế độc tính ở mắt do hóa trị toàn thân khác nhau tùy theo nhóm thuốc.
Thuốc ức chế BRAF ức chế kinase BRAF, tăng cường sự xâm nhập và hoạt động của tế bào T vào khối u. Ức chế MEK kích hoạt đáp ứng miễn dịch chống khối u và ảnh hưởng đến tính thấm mạch máu võng mạc thông qua ức chế sản xuất VEGF do IGF-1 gây ra.
Bệnh võng mạc huyết thanh do thuốc ức chế MEK được cho là do rối loạn chức năng bơm của biểu mô sắc tố võng mạc do ức chế con đường tín hiệu MEK. Vì con đường FGFR có chung con đường hạ nguồn với con đường MEK, nên thuốc ức chế FGFR cũng gây ra bệnh võng mạc huyết thanh tương tự.
EGFR được biểu hiện trên biểu mô giác mạc, rìa giác mạc và kết mạc, và điều chỉnh sự tăng sinh, tái tạo và biệt hóa tế bào. Sự phong bế các con đường này làm giảm khả năng tái tạo biểu mô giác mạc, gây ra bệnh lý giác mạc, viêm kết mạc và khô mắt. Vì EGFR cũng tham gia vào sự phát triển của lông mi, nên tình trạng lông mi phát triển quá mức thường xuất hiện.
Thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch hoạt động như các kháng thể đơn dòng ngăn chặn các thụ thể ức chế của hệ thống miễn dịch, tăng cường cơ chế giám sát khối u1). Kết quả của việc ức chế điểm kiểm soát là tỷ lệ mắc các bệnh tự miễn tăng lên. Ở bệnh nhân đang điều trị u hắc tố, phản ứng giống bệnh Harada đã được báo cáo do sự chia sẻ kháng nguyên giữa tế bào khối u và tế bào hắc tố bình thường1). Sự hoạt hóa tế bào T và đáp ứng miễn dịch tiếp theo làm tổn thương các kết nối chặt chẽ của mạch máu võng mạc, gây phá vỡ hàng rào máu-võng mạc1).
Thuốc chống ung thư nhóm taxan ức chế tái tổng hợp vi ống và gây độc tế bào. Cơ chế phù hoàng điểm được cho là liên quan đến phá vỡ hàng rào máu-võng mạc ở mức phân tử thấp hơn fluorescein và xu hướng giữ nước. Đặc điểm là không có rò rỉ fluorescein trên chụp mạch huỳnh quang.
Giảm nồng độ estrogen ảnh hưởng đến bề mặt mắt và được cho là gây rối loạn chức năng tuyến Meibom (MGD). Một số trường hợp, anastrozole và letrozole được cho là có thể kích hoạt hội chứng Sjögren mới phát.
Đường dẫn truyền FGFR chia sẻ tín hiệu hạ nguồn với đường dẫn truyền MEK. Do đó, thuốc ức chế FGFR cũng có thể gây bệnh võng mạc thanh dịch tương tự thuốc ức chế MEK. Cả hai đều được cho là do ảnh hưởng đến chức năng biểu mô sắc tố võng mạc.
Thuốc ức chế ERK là mục tiêu hạ nguồn của con đường MAPK, và ngoài bệnh võng mạc tương tự như thuốc ức chế MEK, có thể gây ra nhiều phù hoàng điểm dạng nang và dịch nội võng mạc hơn.
Một loạt ca bệnh trên 20 bệnh nhân cho thấy bệnh võng mạc liên quan đến thuốc ức chế ERK có thể hồi phục và không gây tổn thương mắt nghiêm trọng.
Tomkins-Netzer và cộng sự (2024) đã nghiên cứu sinh lý bệnh của sự phá vỡ hàng rào máu-võng mạc (BRB) do các thuốc hóa trị (như cytarabine, thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch, thuốc ức chế BRAF, thuốc ức chế EGFR) gây ra 1). Họ chỉ ra rằng vì bản thân khối u ác tính cũng có thể gây viêm màng bồ đào, nên việc xác định nguyên nhân phá vỡ BRB là khó khăn về mặt lâm sàng. Họ kết luận rằng hiểu biết về cơ chế tổn thương BRB sẽ góp phần phát triển các chiến lược điều trị trong tương lai.
Đối với epacadostat, hiện đang trong giai đoạn thử nghiệm lâm sàng, đã có báo cáo ca bệnh về viêm màng bồ đào. Cần chờ tích lũy thêm dữ liệu an toàn trong tương lai.
