داروهای ضد سرطان مولکولی هدفمند میزان بقا در انواع سرطانها را بهبود بخشیدهاند. با این حال، این داروها علاوه بر سلولهای تومور، مسیرهای سیگنالینگ بافتهای طبیعی را نیز مهار میکنند و میتوانند عوارض جانبی چشمی مختلفی ایجاد کنند. دامنه سمیت از خشکی خفیف چشم تا عوارض جدی که تهدید فوری برای بینایی هستند، متغیر است.
در سالهای اخیر، مراجعه بیماران تحت درمان با داروهای ضد سرطان به چشمپزشکان عمومی افزایش یافته است. اغلب خود بیماران از عوارض چشمی داروهای سیستمیک آگاه نیستند و در تشخیص افتراقی آسیبهای اپیتلیال قرنیه یا کاهش بینایی با علت ناشناخته، باید حتماً سابقه مصرف داروهای ضد سرطان بررسی شود.
داروهای شیمی درمانی میتوانند از طریق اختلال در سد خونی-شبکیه (BRB) باعث ادم ماکولا یا جداشدگی سروز شبکیه شوند1). علاوه بر این، خود تومور بدخیم نیز میتواند عامل یووئیت باشد، بنابراین تشخیص افتراقی بین عارضه دارویی و مرتبط با تومور اغلب دشوار است1).
این میزان بسته به کلاس دارویی بسیار متفاوت است. در مهارکننده ALK، کریزوتینیب، ۶۵٪ بیماران دچار اختلال بینایی میشوند، در حالی که در بسیاری از داروها، عوارض به درجه ۱ تا ۲ CTCAE (عوارض خفیف) محدود میماند. فراوانی توصیه شده معاینات دوره ای چشم نیز برای هر دارو متفاوت است.
علائم چشمی ناشی از شیمیدرمانی سیستمیک بسته به کلاس دارویی متفاوت است.
یافتههای بالینی سمیت چشمی از بخش قدامی تا خلفی چشم گسترده است.
یافتههای بخش قدامی چشم
آسیب اپیتلیوم قرنیه: کراتیت تیروزین کینازی ناشی از مهارکنندههای EGFR نمونه بارز آن است.
التهاب ملتحمه: با فراوانی بالا در مهارکنندههای EGFR و HER2 دیده میشود.
یووئیت قدامی: شایعترین TRAE چشمی در درمان با مهارکننده BRAF به تنهایی. همچنین در مهارکنندههای ایست بازرسی ایمنی دیده میشود.
شالازیون و بلفاریت: شیوع ۶.۸٪ با مهارکننده پروتئازوم بورتزومیب.
یافتههای بخش خلفی چشم
جداشدگی سروزی شبکیه: وابسته به دوز با مهارکنندههای MEK. چندکانونی.
ادم ماکولا: با پاکلیتاکسل، مهارکنندههای BRAF و مهارکنندههای MEK گزارش شده است.
انسداد ورید شبکیه: با مهارکنندههای MEK و مهارکننده BCR-ABL (پوناتینیب) گزارش شده است.
پانیووئیت: یک وضعیت شبه بیماری هارادا ناشی از مهارکنندههای ایست بازرسی ایمنی وجود دارد1).
بروز سمیت چشمی به این دلیل است که مسیرهای سیگنالینگ هدف دارو در بافت طبیعی چشم نیز بیان میشوند. ارتباط بین کلاسهای اصلی دارو و سمیت چشمی در زیر نشان داده شده است.
| کلاس دارو | سمیت چشمی اصلی | بیماری مرتبط |
|---|---|---|
| مهارکنندههای MEK | رتینوپاتی سروزی | ملانوم متاستاتیک |
| مهارکنندههای BRAF | یووئیت | ملانوم |
| مهارکنندههای EGFR | اختلال اپیتلیوم قرنیه | سرطان ریه سلول غیرکوچک |
| مهارکنندههای ایست بازرسی ایمنی | یووئیت | تومورهای جامد مختلف |
| مهارکنندههای FGFR | رتینوپاتی سروزی | سرطان مجاری صفراوی |
جهش BRAF V600E علاوه بر ملانوم، با لنفوم هوچکین، لوسمی سلول مویی، آدنوکارسینوم ریه و سرطان روده بزرگ مرتبط است. مهار MEK تولید VEGF ناشی از IGF-1 را سرکوب کرده و بر نفوذپذیری عروق تأثیر میگذارد.
عوامل خطر سمیت چشمی شامل سن بالا و اختلال عملکرد کبد و کلیه (طولانی شدن و شدت علائم) شناخته شده است. همچنین زمان بروز از چند روز پس از شروع درمان تا چند ماه بعد متغیر است.
پیشگیری از بسیاری از سمیتهای چشمی دشوار است، اما در داروهای مهارکننده FGFR استفاده پیشگیرانه از اشک مصنوعی توصیه میشود. تشخیص زودهنگام بسیار مهم است و در داروهای مهارکننده FGFR، معاینات منظم چشم در ۴ تا ۶ ماه اول پس از شروع درمان ضروری است.
تشخیص سمیت چشمی ناشی از دارو بر اساس شناسایی داروی مصرفی و ارتباط زمانی یافتههای چشمی است.
درمان سمیت چشمی ناشی از دارو اساساً بر پایه قطع یا کاهش دوز داروی مسبب است، اما با توجه به درمان بیماری زمینهای (سرطان)، همکاری با پزشک معالج ضروری است.
یووئیت ناشی از مهارکنندههای ایست بازرسی ایمنی اغلب خفیف است و ممکن است بتوان مصرف دارو را ادامه داد. بسته به شدت، مشورت با پزشک معالج ضروری است. از آنجایی که مهار ایست بازرسی سلولهای T را فعال کرده و پاسخ خودایمنی را القا میکند، ممکن است پانیووئیت شبیه بیماری هارادا (VKH) ایجاد شود1).
بسیاری از سمیتهای چشمی با قطع داروی مسبب بهبود مییابند. رتینوپاتی سروزی مرتبط با مهارکنندههای MEK خودمحدودشونده است و ممکن است صرفنظر از قطع دارو یا عدم آن، برطرف شود. با این حال، برخی موارد مانند زخم قرنیه ناشی از ستوکسیماب و برخی رتینوپاتیها ممکن است تغییرات غیرقابل برگشتی ایجاد کنند.
مکانیسم سمیت چشمی ناشی از شیمیدرمانی سیستمیک بسته به کلاس دارو متفاوت است.
مهارکنندههای BRAF با مهار کیناز BRAF، نفوذ و فعالیت سلولهای T را در تومور افزایش میدهند. مهار MEK پاسخ ایمنی ضد توموری را فعال کرده و همچنین از طریق مهار تولید VEGF ناشی از IGF-1 بر نفوذپذیری عروق شبکیه تأثیر میگذارد.
تصور میشود که رتینوپاتی سروز ناشی از مهارکنندههای MEK به دلیل اختلال در عملکرد پمپ اپیتلیوم رنگدانهای شبکیه در اثر مهار مسیر سیگنالدهی MEK ایجاد میشود. از آنجایی که مسیر FGFR با مسیر MEK در پاییندست مشترک است، مهارکنندههای FGFR نیز میتوانند باعث رتینوپاتی سروز مشابهی شوند.
EGFR در اپیتلیوم قرنیه، لیمبوس و ملتحمه بیان میشود و تکثیر، بازسازی و تمایز سلولی را تنظیم میکند. مسدود شدن این مسیرها توانایی بازسازی اپیتلیوم قرنیه را کاهش میدهد و باعث کراتوپاتی، ورم ملتحمه و خشکی چشم میشود. از آنجایی که EGFR در رشد مژهها نیز نقش دارد، هیپرتریکوزیس مژه به طور مکرر رخ میدهد.
مهارکنندههای ایست بازرسی ایمنی به عنوان آنتیبادیهای مونوکلونال، گیرندههای مهاری سیستم ایمنی را مسدود کرده و مکانیسم نظارت بر تومور را تقویت میکنند1). در نتیجه مهار ایست بازرسی، بروز بیماریهای خودایمنی افزایش مییابد. در بیماران تحت درمان ملانوما، به دلیل اشتراک آنتیژنی بین سلولهای تومور و ملانوسیتهای طبیعی، واکنش شبه بیماری هارادا گزارش شده است1). فعال شدن سلولهای T و پاسخ ایمنی متعاقب آن، اتصالات محکم عروق شبکیه را مختل کرده و باعث تخریب سد خونی-شبکیه میشود1).
داروهای ضد سرطان تاکسان با مهار بازسازی ریزلولهها، سمیت سلولی ایجاد میکنند. مکانیسم ادم ماکولا شامل تخریب سد خونی-شبکیه در سطح مولکولی کوچکتر از فلورسئین و ارتباط با تمایل به احتباس مایعات推测 میشود. مشخصه آن عدم وجود نشت فلورسنت در آنژیوگرافی فلورسئین است.
کاهش سطح استروژن بر سطح چشم تأثیر میگذارد و باعث اختلال عملکرد غدد میبومین (MGD) میشود. در برخی موارد، آناستروزول و لتروزول ممکن است باعث ایجاد سندرم شوگرن “de novo” شوند.
مسیر FGFR مسیر سیگنالدهی پاییندست را با مسیر MEK به اشتراک میگذارد. بنابراین مهارکنندههای FGFR نیز میتوانند رتینوپاتی سروزی مشابه مهارکنندههای MEK ایجاد کنند. در هر دو، تأثیر بر عملکرد اپیتلیوم رنگدانه شبکیه عامل اصلی در نظر گرفته میشود.
مهارکنندههای ERK اهداف پاییندست مسیر MAPK هستند و ممکن است علاوه بر رتینوپاتی مشابه با مهارکنندههای MEK، باعث ادم ماکولار کیستیک و مایع داخل شبکیه بیشتری شوند.
در یک سری موارد از 20 بیمار، رتینوپاتی مرتبط با مهارکنندههای ERK برگشتپذیر بود و آسیب جدی چشمی ایجاد نکرد.
Tomkins-Netzer و همکاران (2024) پاتوفیزیولوژی شکست سد خونی-شبکیه (BRB) ناشی از داروهای شیمیدرمانی (مانند سیتارابین، مهارکنندههای ایست بازرسی ایمنی، مهارکنندههای BRAF، مهارکنندههای EGFR و غیره) را بررسی کردند1). اشاره شده است که از آنجایی که خود تومور بدخیم نیز میتواند باعث یووئیت شود، تعیین علت شکست BRB از نظر بالینی دشوار است. آنها نتیجه گرفتند که درک مکانیسم آسیب BRB به توسعه استراتژیهای درمانی آینده کمک میکند.
در مورد اپاکادوستات که در حال حاضر در مرحله کارآزمایی بالینی است، بروز یووئیت به عنوان یک گزارش موردی گزارش شده است. انباشت دادههای ایمنی آینده مورد انتظار است.
