眼前段所見
全身化學治療與眼毒性
一目瞭然的要點
Section titled “一目瞭然的要點”1. 全身化療與眼毒性
Section titled “1. 全身化療與眼毒性”分子標靶抗癌藥物提高了多種癌症的存活率。然而，由於它們也會抑制正常組織以及腫瘤細胞的訊息傳導路徑，因此可能引起各種眼部副作用。毒性範圍從輕度乾眼症到對視力構成即時威脅的嚴重併發症不等。
近年來，使用抗癌藥物的患者至一般眼科就診的機會增加。患者本身往往未意識到全身性藥物的眼科副作用，在鑑別原因不明的角膜上皮障礙或視力下降時，必須確認抗癌藥物的使用史。
化療藥物可透過破壞血-視網膜屏障（BRB）引起黃斑部水腫和漿液性視網膜剝離1)。此外，惡性腫瘤本身也可引起葡萄膜炎，因此常難以區分是藥物性還是腫瘤相關性1)。
Q
抗癌藥物的眼科副作用發生頻率為何？
A
因藥物類別而異。ALK抑制劑克唑替尼有65%的患者出現視覺障礙，而許多藥物的副作用僅限於CTCAE第1-2級的輕度反應。眼科定期檢查的建議頻率也因藥物而異。
2. 主要症狀與臨床所見
Section titled “2. 主要症狀與臨床所見”全身化學治療引起的眼部自覺症狀因藥物類別而異。
- 視力模糊：最常見的症狀之一。發生於漿液性視網膜病變、黃斑水腫、角膜病變等多種情況。
- 乾眼症：常見於EGFR抑制劑、HER2抑制劑、FGFR抑制劑和芳香酶抑制劑。
- 視力下降：伴隨黃斑水腫、漿液性視網膜剝離和視神經病變急性至亞急性出現。
- 眼痛和眼紅：見於葡萄膜炎和角膜上皮病變。
- 畏光（怕光）：發生於前葡萄膜炎和ALK抑制劑引起的視覺障礙。
- 閃光和光尾：ALK抑制劑克唑替尼的特徵性表現。通常是一種良性症狀，一分鐘內消失。
- 流淚：在BCR-ABL抑制劑和EGFR抑制劑中有報告。
臨床所見（醫師檢查確認的所見）
Section titled “臨床所見（醫師檢查確認的所見）”眼毒性的臨床所見範圍廣泛，從眼前段到眼後段。
後段所見
3. 原因與風險因素
Section titled “3. 原因與風險因素”眼毒性的發生是由於藥物靶向的信號通路在正常眼組織中也有表現。主要藥物類別與眼毒性的關聯如下所示。
| 藥物類別 | 主要眼毒性 | 相關疾病 |
|---|---|---|
| MEK抑制劑 | 漿液性視網膜病變 | 轉移性黑色素瘤 |
| BRAF抑制劑 | 葡萄膜炎 | 黑色素瘤 |
| EGFR抑制劑 | 角膜上皮病變 | 非小細胞肺癌 |
| 免疫檢查點抑制劑 | 葡萄膜炎 | 各種實體腫瘤 |
| FGFR抑制劑 | 漿液性視網膜病變 | 膽管癌 |
BRAF V600E突變與黑色素瘤、霍奇金淋巴瘤、毛細胞白血病、肺腺癌和大腸癌相關。MEK抑制可抑制IGF-1誘導的VEGF產生，並影響血管通透性。
眼部毒性的風險因子包括高齡和肝腎功能障礙（導致症狀延長或加重）。發病時間多樣，從給藥後數天到數月不等。
Q
抗癌藥物的眼科副作用可以預防嗎？
A
許多眼毒性難以預防，但對於FGFR抑制劑，建議預防性使用人工淚液。早期發現最為重要，FGFR抑制劑需要在治療開始後4至6個月內定期進行眼科檢查。
4. 診斷與檢查方法
Section titled “4. 診斷與檢查方法”藥物性眼毒性的診斷基於對所使用藥物和眼科發現的時間關聯的掌握。
- 正在使用的抗癌藥（包括分子標靶藥）的種類和給藥開始時間
- 眼部症狀的出現時間和經過
- 排除原發疾病本身引起的眼部病變（如癌症相關性視網膜病變）
- 排除與免疫抑制狀態相關的眼部感染
- 裂隙燈顯微鏡檢查：評估前葡萄膜炎、角膜上皮病變、霰粒腫/眼瞼炎所必需。
- 眼底檢查：檢測漿液性視網膜剝離、黃斑水腫、視網膜出血。散瞳下詳細觀察眼底很重要。
- 光學同調斷層掃描（OCT）：用於定量評估視網膜下液、視網膜內液和視網膜色素上皮剝離。對MEK抑制劑相關漿液性視網膜病變的追蹤不可或缺。
- 螢光眼底血管攝影（FA）：評估視網膜血管阻塞和血管通透性增加。在紫杉醇引起的囊樣黃斑水腫中，FA無或僅有極少量螢光滲漏對鑑別診斷很重要。
- 視網膜電圖（ERG）：有助於與癌症相關視網膜病變（CAR）鑑別。
5. 標準治療方法
Section titled “5. 標準治療方法”藥物性眼毒性的治療以停用或減量致病藥物為基礎，但需與主治醫師協作，考慮原發病（癌症）的治療。
MAPK路徑抑制劑（MEK抑制劑、BRAF抑制劑）
Section titled “MAPK路徑抑制劑（MEK抑制劑、BRAF抑制劑）”- MEK抑制劑相關漿液性視網膜病變：據報導具有自限性。無論是否停用MEK抑制劑，數週至數月內可能痊癒。多數情況下可透過觀察管理。
- BRAF抑制劑相關葡萄膜炎：可透過局部類固醇眼藥水治療。需要排除其他原因。
- 聯合治療時：MEK和BRAF聯合使用時，上述併發症可能相加發生。進行局部或眼周類固醇給藥。
- ERK抑制劑相關視網膜病變：可能引起囊樣黃斑水腫和視網膜內液，但可逆。
EGFR抑制劑
Section titled “EGFR抑制劑”- 角膜上皮障礙：人工淚液可能改善症狀，但根治性治療是停藥。注意持續性角膜潰瘍（厄洛替尼）和難治性角膜潰瘍（西妥昔單抗）。
- 結膜炎：可能需要輕度減量，但尚無需要永久停藥的情況。
- 睫毛肥大：透過修剪睫毛和保持眼部衛生進行保守管理。如果出現睫毛亂生，需要轉診至眼科醫師。
- 葡萄膜炎：阿法替尼和厄洛替尼罕見報告。透過停藥治療。
免疫檢查點抑制劑
Section titled “免疫檢查點抑制劑”免疫檢查點抑制劑引起的葡萄膜炎通常較輕，部分情況下可繼續用藥。根據嚴重程度需與主治醫師協商。由於檢查點抑制會活化T細胞並誘導自體免疫反應，可能引起類似Vogt-小柳原田病（VKH）的泛葡萄膜炎1)。
FGFR抑制劑
Section titled “FGFR抑制劑”- 厄達替尼：眼部TRAE導致17%需要暫停用藥，6%需要停藥。建議在治療開始後的前4個月每月進行眼科檢查。
- 培米替尼：6%出現視網膜色素上皮剝離。建議在治療前、前6個月每2個月、之後每3個月進行眼科檢查。
- BCR-ABL抑制劑（如伊馬替尼）：最常見的是眶周水腫和流淚。通常無需治療，一般不需要停用致病藥物。
- 蛋白酶體抑制劑：硼替佐米引起的霰粒腫可透過熱敷、局部抗生素和切開引流治療。
- 芳香酶抑制劑：主要表現為乾眼症。使用人工淚液處理。
- ALK抑制劑：視力障礙為良性，無需治療，隨時間改善。
Q
停用抗癌藥後，眼部副作用會消失嗎？
A
許多眼毒性在停用致病藥物後會改善。MEK抑制劑相關的漿液性視網膜病變是自限性的，無論是否停藥都可能消退。但有些情況，如西妥昔單抗引起的角膜潰瘍和某些視網膜病變，可能會留下不可逆的改變。
6. 病理生理學與詳細發病機制
Section titled “6. 病理生理學與詳細發病機制”全身化療引起眼毒性的機制因藥物類別而異。
MAPK路徑抑制劑
Section titled “MAPK路徑抑制劑”BRAF抑制劑抑制BRAF激酶，增強腫瘤中T細胞的浸潤和活性。MEK抑制激活抗腫瘤免疫反應，並通過抑制IGF-1誘導的VEGF產生影響視網膜血管通透性。
MEK抑制劑引起的漿液性視網膜病變被認為與MEK訊息傳導路徑抑制導致的視網膜色素上皮幫浦功能障礙有關。由於FGFR路徑與MEK路徑在下游有共同部分，FGFR抑制劑也可引起類似的漿液性視網膜病變。
EGFR抑制劑
Section titled “EGFR抑制劑”EGFR在角膜、角膜緣和結膜上皮中表現，調節細胞增殖、再生和分化。阻斷這些路徑會降低角膜上皮的再生能力，導致角膜病變、結膜炎和乾眼症。由於EGFR也參與睫毛生長，睫毛肥大頻繁出現。
免疫檢查點抑制劑
Section titled “免疫檢查點抑制劑”免疫檢查點抑制劑作為單株抗體，阻斷免疫系統的抑制性受體，增強腫瘤監視機制1)。檢查點抑制的結果是自體免疫疾病的發生率增加。在黑色素瘤治療患者中，由於腫瘤細胞與正常黑色素細胞共享抗原，已報告有類似原田病的反應1)。T細胞活化及隨後的免疫應答損害視網膜血管的緊密連接，導致血-視網膜屏障破壞1)。
紫杉烷類抗癌藥物抑制微管再合成，產生細胞毒性。黃斑部水腫的機轉推測涉及低於螢光素分子量層級的血-視網膜屏障破壞，以及與體液滯留傾向的關聯。FA上未見螢光滲漏是其特點。
芳香環轉化酶抑制劑
Section titled “芳香環轉化酶抑制劑”雌激素水平下降影響眼表，被認為會誘發瞼板腺功能障礙（MGD）。部分病例中，安美達錠（Anastrozole）和復乳納（Letrozole）被提示可能引發新發性修格連氏症候群。
Q
為什麼MEK抑制劑和FGFR抑制劑會引起類似的視網膜病變？
A
FGFR路徑與MEK路徑共享下游訊息傳導。因此，FGFR抑制劑也可能引起與MEK抑制劑類似的漿液性視網膜病變。兩者均被認為主要影響視網膜色素上皮功能。
7. 最新研究與未來展望
Section titled “7. 最新研究與未來展望”ERK抑制劑相關視網膜病變
Section titled “ERK抑制劑相關視網膜病變”ERK抑制劑是MAPK路徑的下游標靶，除了與MEK抑制劑類似的視網膜病變外，還可能引起更多的囊樣黃斑水腫和視網膜內液。
一項針對20名患者的病例系列研究顯示，ERK抑制劑相關視網膜病變是可逆的，且未造成嚴重的眼部損傷。
血-視網膜屏障研究的進展
Section titled “血-視網膜屏障研究的進展”Tomkins-Netzer等人（2024）研究了化療藥物（如阿糖胞苷、免疫檢查點抑制劑、BRAF抑制劑、EGFR抑制劑等）導致血-視網膜屏障（BRB）破壞的病理生理學1)。由於惡性腫瘤本身也可引起葡萄膜炎，臨床上難以確定BRB破壞的原因。他們得出結論，理解BRB損傷的機制將有助於未來治療策略的開發。
IDO抑制劑
Section titled “IDO抑制劑”目前處於臨床試驗階段的艾帕卡多司他（Epacadostat）已有病例報告顯示其可誘發葡萄膜炎。有待進一步累積安全性數據。
8. 參考文獻
Section titled “8. 參考文獻”- Tomkins-Netzer O, Niederer R, Greenwood J, et al. Mechanisms of blood-retinal barrier disruption related to intraocular inflammation and malignancy. Prog Retin Eye Res. 2024;99:101245. doi:10.1016/j.preteyeres.2024.101245. PMID:38242492.