تعمل الأدوية المضادة للسرطان الموجهة جزيئيًا على تحسين معدلات البقاء على قيد الحياة لأنواع مختلفة من السرطان. ومع ذلك، فإنها تثبط أيضًا مسارات الإشارات في الأنسجة الطبيعية بالإضافة إلى الخلايا السرطانية، مما قد يؤدي إلى آثار جانبية عينية متنوعة. يتراوف نطاق السمية من جفاف العين الخفيف إلى المضاعفات الشديدة التي تشكل تهديدًا فوريًا للرؤية.
في السنوات الأخيرة، زادت فرص زيارة المرضى الذين يستخدمون الأدوية المضادة للسرطان لعيادات العيون العامة. في كثير من الأحيان، لا يدرك المرضى أنفسهم الآثار الجانبية العينية للأدوية التي تُعطى جهازيًا، وعند تشخيص اعتلال ظهارة القرنية غير المبرر أو انخفاض الرؤية، من الضروري التحقق من تاريخ استخدام الأدوية المضادة للسرطان.
يمكن أن تسبب أدوية العلاج الكيميائي وذمة البقعة الصفراء أو انفصال الشبكية المصلي من خلال تعطيل حاجز الدم الشبكي (BRB)1). بالإضافة إلى ذلك، يمكن أن يسبب الورم الخبيث نفسه التهاب العنبية، مما يجعل التمييز بين السمية الدوائية والمرتبطة بالورم صعبًا في كثير من الأحيان1).
يختلف بشكل كبير حسب فئة الدواء. مع مثبط ALK كريزوتينيب، يحدث ضعف بصري لدى 65% من المرضى، بينما تقتصر الآثار الجانبية في العديد من الأدوية على درجات خفيفة من 1 إلى 2 وفقًا لـ CTCAE. يختلف أيضًا التكرار الموصى به للفحوصات العينية المنتظمة حسب الدواء.
تختلف الأعراض الذاتية للعين المرتبطة بالعلاج الكيميائي الجهازي حسب فئة الدواء.
تمتد العلامات السريرية للسمية العينية من الجزء الأمامي إلى الخلفي للعين.
علامات الجزء الأمامي للعين
اضطراب ظهارة القرنية: التهاب القرنية الناتج عن مثبطات التيروزين كيناز (مثل مثبطات EGFR) هو المثال النموذجي.
التهاب الملتحمة: يحدث بشكل متكرر مع مثبطات EGFR ومثبطات HER2.
التهاب العنبية الأمامي: هو أكثر الأحداث الضائرة العينية شيوعًا مع علاج مثبطات BRAF الأحادي. ويظهر أيضًا مع مثبطات نقاط التفتيش المناعية.
البردة والتهاب الجفن: معدل الانتشار 6.8% مع مثبط البروتيازوم بورتيزوميب.
نتائج الجزء الخلفي للعين
انفصال الشبكية المصلي: يظهر بشكل يعتمد على الجرعة مع مثبطات MEK. ويكون متعدد البؤر.
الوذمة البقعية: تم الإبلاغ عنها مع باكليتاكسيل، مثبطات BRAF، ومثبطات MEK.
انسداد الوريد الشبكي: تم الإبلاغ عنه مع مثبطات MEK ومثبطات BCR-ABL (بوناتينيب).
التهاب العنبية الشامل: هناك حالة تشبه مرض هارادا ناتجة عن مثبطات نقاط التفتيش المناعية 1).
يحدث السمية العينية لأن المسارات الإشارية التي تستهدفها الأدوية تُعبر أيضًا في الأنسجة العينية الطبيعية. فيما يلي العلاقة بين الفئات الرئيسية للأدوية والسمية العينية.
| فئة الدواء | السمية العينية الرئيسية | الأمراض المرتبطة |
|---|---|---|
| مثبطات MEK | اعتلال الشبكية المصلي | الورم الميلانيني النقيلي |
| مثبطات BRAF | التهاب العنبية | الورم الميلانيني |
| مثبطات EGFR | اضطراب ظهارة القرنية | سرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة |
| مثبطات نقاط التفتيش المناعية | التهاب العنبية | أورام صلبة مختلفة |
| مثبطات FGFR | اعتلال الشبكية المصلي | سرطان القناة الصفراوية |
يرتبط طفرة BRAF V600E بسرطان الجلد، بالإضافة إلى سرطان الغدد الليمفاوية هودجكين، وسرطان الخلايا المشعرة، وسرطان الغدة الرئوية، وسرطان القولون والمستقيم. يثبط تثبيط MEK إنتاج VEGF المحفز بـ IGF-1، مما يؤثر على نفاذية الأوعية الدموية.
تشمل عوامل خطر السمية العينية التقدم في العمر والقصور الكبدي الكلوي (تفاقم الأعراض وشدتها). كما تختلف فترة ظهور الأعراض من أيام إلى أشهر بعد بدء العلاج.
من الصعب الوقاية من معظم السمية العينية، ولكن بالنسبة لمثبطات FGFR، يُوصى بالاستخدام الوقائي للدموع الاصطناعية. الاكتشاف المبكر هو الأهم، ويتطلب مثبطات FGFR فحوصات عينية منتظمة لمدة 4-6 أشهر بعد بدء العلاج.
يعتمد تشخيص السمية العينية الدوائية على معرفة الأدوية المستخدمة والارتباط الزمني مع النتائج العينية.
يعتمد علاج السمية العينية الدوائية على إيقاف الدواء المسبب أو تقليل جرعته، ولكن نظرًا للتوازن مع علاج المرض الأساسي (السرطان)، فإن التعاون مع الطبيب المعالج ضروري.
غالبًا ما يكون التهاب العنبية الناتج عن مثبطات نقاط التفتيش المناعية خفيفًا، وقد يكون من الممكن الاستمرار في العلاج. يجب استشارة الطبيب المعالج حسب شدته. نظرًا لأن تثبيط نقاط التفتيش ينشط الخلايا التائية ويحفز الاستجابة المناعية الذاتية، فقد يحدث التهاب عنبية شامل يشبه مرض هارادا (VKH) 1).
تتحسن العديد من السمية العينية بعد إيقاف الدواء المسبب. اعتلال الشبكية المصلي المرتبط بمثبطات MEK محدود ذاتيًا وقد يزول سواء تم إيقاف الدواء أم لا. ومع ذلك، قد تترك بعض الحالات تغييرات لا رجعة فيها، مثل قرحة القرنية الناتجة عن سيتوكسيماب وبعض حالات اعتلال الشبكية.
تختلف آلية السمية العينية الناتجة عن العلاج الكيميائي الجهازي حسب فئة الدواء.
تمنع مثبطات BRAF كيناز BRAF، مما يزيد من تسلل الخلايا التائية ونشاطها في الورم. ينشط تثبيط MEK الاستجابة المناعية المضادة للورم ويؤثر على نفاذية الأوعية الدموية الشبكية من خلال تثبيط إنتاج VEGF المحفز بـ IGF-1.
يُعتقد أن اعتلال الشبكية المصلي الناتج عن مثبطات MEK يحدث بسبب خلل في وظيفة مضخة الظهارة الصباغية للشبكية نتيجة تثبيط مسار إشارات MEK. نظرًا لأن مسار FGFR يشترك مع مسار MEK في المسار النهائي، فإن مثبطات FGFR تسبب أيضًا اعتلال الشبكية المصلي المماثل.
يتم التعبير عن EGFR في ظهارة القرنية والحوف والملتحمة، وينظم تكاثر الخلايا وتجديدها وتمايزها. يؤدي حجب هذه المسارات إلى انخفاض قدرة تجديد ظهارة القرنية، مما يسبب اعتلال القرنية والتهاب الملتحمة وجفاف العين. نظرًا لأن EGFR يشارك أيضًا في نمو الرموش، يظهر تضخم الرموش بشكل متكرر.
تعمل مثبطات نقاط التفتيش المناعية كأجسام مضادة وحيدة النسيلة تحجب المستقبلات المثبطة للجهاز المناعي، مما يعزز آلية مراقبة الأورام1). نتيجة لتثبيط نقاط التفتيش، يزداد معدل حدوث أمراض المناعة الذاتية. في المرضى الذين يعالجون من الورم الميلانيني، تم الإبلاغ عن تفاعل يشبه مرض هارادا بسبب مشاركة المستضدات بين الخلايا السرطانية والخلايا الصباغية الطبيعية1). يؤدي تنشيط الخلايا التائية والاستجابة المناعية اللاحقة إلى إتلاف الوصلات المحكمة للأوعية الدموية في الشبكية، مما يسبب انهيار الحاجز الدموي الشبكي1).
تثبط أدوية التاكسان إعادة تركيب الأنابيب الدقيقة، مما يسبب سمية خلوية. يُفترض أن آلية الوذمة البقعية تتضمن تدمير حاجز الدم الشبكي عند مستوى جزيئي أقل من الفلوريسئين، وارتباطها بميل احتباس السوائل. من المميز عدم وجود تسرب فلوري في تصوير الأوعية بالفلوريسئين.
يؤدي انخفاض مستويات الإستروجين إلى التأثير على سطح العين، مما يسبب خلل وظيفة غدة ميبوم. في بعض الحالات، يُقترح أن أناستروزول وليتروزول قد يحفزان ظهور متلازمة شوغرن الجديدة.
يتشارك مسار FGFR مع مسار MEK في نقل الإشارات النهائية. لذلك يمكن لمثبطات FGFR أيضًا أن تسبب اعتلال الشبكية المصلي المشابه لمثبطات MEK. يُعتقد أن التأثير على وظيفة الظهارة الصباغية الشبكية هو السبب الرئيسي في كلتا الحالتين.
مثبطات ERK هي أهداف نهائية لمسار MAPK، وقد تسبب وذمة بقعية كيسية وسوائل داخل الشبكية أكثر بالإضافة إلى اعتلال الشبكية المشابه لمثبطات MEK.
أظهرت سلسلة حالات شملت 20 مريضًا أن اعتلال الشبكية المرتبط بمثبطات ERK كان قابلاً للعكس ولم يسبب ضررًا خطيرًا للعين.
درس Tomkins-Netzer وآخرون (2024) الفيزيولوجيا المرضية لانهيار حاجز الدم-الشبكية (BRB) الناجم عن أدوية العلاج الكيميائي (مثل السيتارابين، مثبطات نقاط التفتيش المناعية، مثبطات BRAF، مثبطات EGFR) 1). وقد أشاروا إلى أنه نظرًا لأن الورم الخبيث نفسه يمكن أن يسبب التهاب العنبية، فإن تحديد سبب انهيار BRB يمثل تحديًا سريريًا. وخلصوا إلى أن فهم آليات تلف BRB سيساهم في تطوير استراتيجيات علاجية مستقبلية.
بالنسبة لعقار إيباكادوستات، الذي هو حاليًا في مرحلة التجارب السريرية، تم الإبلاغ عن حالات إصابة بالتهاب العنبية كتقارير حالات. ينتظر تراكم بيانات السلامة في المستقبل.
