I farmaci antitumorali a bersaglio molecolare hanno migliorato la sopravvivenza in vari tipi di cancro. Tuttavia, poiché inibiscono anche le vie di segnalazione nei tessuti normali oltre che nelle cellule tumorali, possono causare vari effetti collaterali oculari. La gravità della tossicità varia da lieve secchezza oculare a complicazioni gravi che rappresentano una minaccia immediata per la vista.
Negli ultimi anni, i pazienti in trattamento con farmaci antitumorali hanno sempre più spesso occasione di visitare un oculista generale. Spesso i pazienti stessi non sono consapevoli degli effetti collaterali oculari dei farmaci somministrati per via sistemica, quindi nella diagnosi differenziale di lesioni corneali epiteliali o calo visivo di causa sconosciuta è necessario verificare sempre la storia di uso di farmaci antitumorali.
I farmaci chemioterapici possono indurre edema maculare e distacco sieroso della retina attraverso la rottura della barriera emato-retinica (BRB) 1). Inoltre, poiché il tumore maligno stesso può causare uveite, spesso è difficile distinguere se la causa sia farmacologica o correlata al tumore 1).
La frequenza varia notevolmente a seconda della classe di farmaci. Con l’inibitore di ALK crizotinib, il 65% dei pazienti presenta disturbi visivi, mentre per molti altri farmaci gli effetti collaterali sono lievi (grado 1-2 secondo CTCAE). Anche la frequenza raccomandata dei controlli oculistici periodici varia a seconda del farmaco.
I sintomi oculari soggettivi associati alla chemioterapia sistemica variano a seconda della classe di farmaci.
I reperti clinici della tossicità oculare sono estesi dal segmento anteriore a quello posteriore.
Reperti del segmento anteriore
Danno epiteliale corneale: la “cheratite da tirosin-chinasi” causata dagli inibitori dell’EGFR è rappresentativa.
Congiuntivite: si osserva frequentemente con inibitori dell’EGFR e HER2.
Uveite anteriore: è il TRAE oculare più comune con la monoterapia con inibitori di BRAF. Si osserva anche con gli inibitori del checkpoint immunitario.
Calazio e blefarite: con l’inibitore del proteasoma bortezomib, la prevalenza è del 6,8%.
Reperti del segmento posteriore
Distacco sieroso della retina: compare in modo dose-dipendente con gli inibitori di MEK. Multifocale.
Edema maculare: riportato con paclitaxel, inibitori di BRAF e inibitori di MEK.
Occlusione venosa retinica: riportata con inibitori di MEK e inibitori di BCR-ABL (ponatinib).
Panuveite: esiste una condizione simile alla malattia di Harada indotta dagli inibitori del checkpoint immunitario 1).
La tossicità oculare si verifica perché le vie di segnalazione bersaglio dei farmaci sono espresse anche nei tessuti oculari normali. Di seguito sono elencate le principali classi di farmaci e le relative tossicità oculari.
| Classe di farmaci | Principale tossicità oculare | Malattia associata |
|---|---|---|
| Inibitori di MEK | Retinopatia sierosa | Melanoma metastatico |
| Inibitori di BRAF | Uveite | Melanoma |
| Inibitori dell’EGFR | Disturbo dell’epitelio corneale | Carcinoma polmonare non a piccole cellule |
| Inibitori del checkpoint immunitario | Uveite | Vari tumori solidi |
| Inibitori di FGFR | Retinopatia sierosa | Colangiocarcinoma |
La mutazione BRAF V600E è associata non solo al melanoma, ma anche al linfoma di Hodgkin, alla leucemia a cellule capellute, all’adenocarcinoma polmonare e al carcinoma del colon-retto. L’inibizione di MEK sopprime la produzione di VEGF indotta da IGF-1, influenzando la permeabilità vascolare.
I fattori di rischio per la tossicità oculare includono l’età avanzata e la compromissione della funzionalità epatica e renale (prolungamento e aggravamento dei sintomi). Inoltre, il periodo di insorgenza varia da pochi giorni a diversi mesi dopo l’inizio della somministrazione.
Molte tossicità oculari sono difficili da prevenire, ma per gli inibitori di FGFR si raccomanda l’uso profilattico di lacrime artificiali. La diagnosi precoce è fondamentale; per gli inibitori di FGFR, sono necessari esami oculistici regolari nei primi 4-6 mesi dopo l’inizio del trattamento.
La diagnosi di tossicità oculare indotta da farmaci si basa sulla conoscenza del farmaco utilizzato e sulla correlazione temporale dei reperti oftalmici.
Il trattamento della tossicità oculare indotta da farmaci si basa fondamentalmente sulla sospensione o riduzione del farmaco causale, ma è indispensabile la collaborazione con il medico curante in relazione al trattamento della malattia di base (cancro).
L’uveite indotta da inibitori del checkpoint immunitario è spesso lieve e talvolta è possibile continuare la somministrazione. È necessario consultare il medico curante in base alla gravità. Poiché l’inibizione del checkpoint attiva i linfociti T e induce una risposta autoimmune, può verificarsi una panuveite simile alla malattia di Harada (VKH)1).
Molte tossicità oculari migliorano con la sospensione del farmaco causale. La retinopatia sierosa associata agli inibitori di MEK è autolimitante e può risolversi indipendentemente dalla sospensione del farmaco. Tuttavia, alcune condizioni come l’ulcera corneale da cetuximab o alcune retinopatie possono lasciare alterazioni irreversibili.
Il meccanismo della tossicità oculare indotta dalla chemioterapia sistemica varia a seconda della classe di farmaci.
Gli inibitori di BRAF bloccano la chinasi BRAF, aumentando l’infiltrazione e l’attività dei linfociti T nel tumore. L’inibizione di MEK attiva la risposta immunitaria antitumorale e influisce sulla permeabilità vascolare retinica attraverso la soppressione della produzione di VEGF indotta da IGF-1.
Si ritiene che la retinopatia sierosa indotta dagli inibitori di MEK sia correlata a una disfunzione della pompa dell’epitelio pigmentato retinico dovuta all’inibizione della via di segnalazione MEK. Poiché la via FGFR condivide la via MEK a valle, anche gli inibitori di FGFR causano una simile retinopatia sierosa.
EGFR è espresso nell’epitelio della cornea, del limbo corneale e della congiuntiva, e regola la proliferazione, la rigenerazione e la differenziazione cellulare. Il blocco di queste vie riduce la capacità rigenerativa dell’epitelio corneale, causando cheratopatia, congiuntivite e occhio secco. Poiché EGFR è coinvolto anche nella crescita delle ciglia, l’ipertricosi delle ciglia si manifesta frequentemente.
Gli inibitori del checkpoint immunitario, come anticorpi monoclonali, bloccano i recettori inibitori del sistema immunitario, potenziando il meccanismo di sorveglianza tumorale 1). Come risultato del blocco del checkpoint, aumenta l’incidenza di malattie autoimmuni. Nei pazienti in trattamento per melanoma, è stata riportata una reazione simile alla malattia di Harada a causa della condivisione di antigeni tra cellule tumorali e melanociti normali 1). L’attivazione dei linfociti T e la conseguente risposta immunitaria danneggiano le giunzioni strette dei vasi retinici, causando la rottura della barriera emato-retinica 1).
Gli agenti chemioterapici taxani inibiscono la risintesi dei microtubuli, provocando citotossicità. Come meccanismo dell’edema maculare, si ipotizza una rottura della barriera emato-retinica a livello di peso molecolare inferiore a quello della fluoresceina, nonché un’associazione con la tendenza alla ritenzione idrica. È caratteristico che non si osservi perdita di fluoresceina all’angiografia con fluoresceina.
La riduzione dei livelli di estrogeni influisce sulla superficie oculare e si ritiene provochi la disfunzione delle ghiandole di Meibomio (MGD). In alcuni casi, è stato suggerito che anastrozolo e letrozolo possano indurre la sindrome di Sjögren “de novo”.
La via FGFR condivide la segnalazione a valle con la via MEK. Pertanto, anche gli inibitori di FGFR possono causare una retinopatia sierosa simile a quella degli inibitori di MEK. In entrambi i casi, si ritiene che l’effetto principale sia sull’epitelio pigmentato retinico.
Gli inibitori di ERK sono bersagli a valle della via MAPK e, oltre alla retinopatia simile a quella degli inibitori di MEK, possono causare più frequentemente edema maculare cistoide e liquido intraretinico.
Una serie di casi su 20 pazienti ha mostrato che la retinopatia associata agli inibitori di ERK è reversibile e non ha causato danni oculari gravi.
Tomkins-Netzer et al. (2024) hanno esaminato la fisiopatologia della rottura della barriera emato-retinica (BRB) causata da farmaci chemioterapici (citarabina, inibitori del checkpoint immunitario, inibitori di BRAF, inibitori di EGFR, ecc.)1). Poiché anche i tumori maligni possono causare uveite, viene sottolineata la difficoltà clinica nell’identificare la causa della rottura della BRB. Concludono che la comprensione dei meccanismi del danno alla BRB contribuirà allo sviluppo di future strategie terapeutiche.
L’epacadostat, attualmente in fase di sperimentazione clinica, è stato segnalato in casi clinici come causa di uveite. Sono necessari ulteriori dati sulla sicurezza.
