La policondrite ricorrente (PR) è una malattia autoimmune relativamente rara caratterizzata da infiammazione ricorrente del tessuto cartilagineo in tutto il corpo. Oltre a tutto il tessuto cartilagineo, inclusa la cartilagine tracheale, sono colpiti i tessuti ricchi di proteoglicani come occhio, sistema cardiovascolare e orecchio interno. Insorge prevalentemente tra i 40 e i 50 anni, senza differenze di genere, anche se alcuni studi riportano una leggera prevalenza femminile. Può essere associata a sindrome mielodisplastica (MDS), vasculite sistemica e collagenopatie.
Le lesioni oculari sono presenti nel 50-65% dei pazienti, con sclerite ed episclerite come più rappresentative3). In alcuni casi, i sintomi oculari sono i primi a manifestarsi e portano alla diagnosi8). La policondrite ricorrente è designata come malattia rara n. 384.
Nei casi con lesioni oculari, è importante differenziare dalla malattia di Behçet e dall’uveite associata a HLA-B27. In particolare, in presenza di infiammazione grave con ipopion, è necessario ricercare attivamente sintomi sistemici lievi come naso a sella e dolorabilità della cartilagine auricolare. Le linee guida per il trattamento dell’uveite (2019) classificano questa malattia come uveite associata a collagenopatie e sottolineano l’importanza dello screening oftalmologico1).
È una malattia autoimmune rara caratterizzata da infiammazione ricorrente del tessuto cartilagineo in tutto il corpo, designata come malattia rara n. 384. Colpisce la cartilagine di orecchie, naso, vie aeree e articolazioni, nonché occhio, sistema cardiovascolare e orecchio interno. Insorge prevalentemente tra i 40 e i 50 anni e procede con remissioni e riacutizzazioni. Le lesioni oculari sono presenti nel 50-65% dei pazienti, con sclerite ed episclerite come lesioni più frequenti3).
Compaiono i seguenti sintomi soggettivi oculari:
I sintomi sistemici iniziali più comuni sono dolore, arrossamento e deformazione del padiglione auricolare. Altri sintomi come deformazione della radice del naso (naso a sella), raucedine, dispnea, perdita dell’udito, vertigini e artralgie possono precedere o accompagnare i sintomi oculari.
Sclerite ed episclerite
Episclerite : arrossamento e dolore lieve. Può essere unilaterale o bilaterale.
Sclerite diffusa : arrossamento e dolorabilità su tutta la circonferenza della sclera. Dilatazione marcata dei vasi profondi.
Sclerite nodulare : formazione di noduli rossi sulla sclera. Dolorabilità intensa.
Sclerite necrotizzante: forma più grave. Rischio di assottigliamento e perforazione sclerale. Associata a ulcera corneale periferica (fusione corneale).
Segmento anteriore e cornea
Uveite anteriore: prevalenza di flare e infiltrazione cellulare in camera anteriore. Infiammazione severa con ipopion (accumulo di pus), necessaria diagnosi differenziale con la malattia di Behçet.
Cheratite e ulcera periferiche: infiltrazione stromale e formazione di ulcera intorno al limbo. Spesso secondaria a sclerite necrotizzante.
Fusione corneale (cheratite ulcerativa periferica): rischio di perforazione corneale nei casi gravi. Richiede gestione urgente.
Segmento posteriore e nervo ottico
Retinopatia: chiazze cotonose, emorragie retiniche, occlusioni vascolari retiniche e distacco sieroso della retina.
Neurite ottica: probabilmente causata da infiammazione o ischemia vascolare occlusiva.
Paralisi dei muscoli extraoculari: causa diplopia per diffusione dell’infiammazione nell’orbita.
Es oftalmo: spostamento anteriore del bulbo oculare dovuto a infiammazione della cartilagine e dei tessuti orbitali.
La sclerite e l’episclerite ricorrenti sono segni importanti di malattie autoimmuni sistemiche, inclusa la policondrite ricorrente. In particolare, se accompagnate da dolore, arrossamento e deformazione del padiglione auricolare o deformazione del naso (naso a sella), si deve sospettare attivamente questa malattia e indirizzare il paziente a un otorinolaringoiatra o a un reparto di immuno-allergologia. Anche in assenza di sintomi soggettivi, la ricerca di dolorabilità alla pressione del padiglione auricolare e della radice del naso all’anamnesi può essere un indizio diagnostico. Le linee guida per il trattamento dell’uveite raccomandano anche uno screening sistematico1).
Gli autoanticorpi contro il collagene di tipo II, abbondante nella sclera e nel tessuto cartilagineo, sono considerati centrali nella patogenesi. Circa il 20-50% dei pazienti è positivo per gli autoanticorpi anti-collagene di tipo II, e sono stati riportati titoli più elevati rispetto a quelli osservati nell’artrite reumatoide4). In alcuni pazienti vengono rilevati anche autoanticorpi anti-matrilina-1 (matrilin-1), specifici della cartilagine delle vie aeree.
Istopatologicamente si osserva un’infiltrazione di linfociti, plasmacellule, macrofagi e neutrofili. La matrice cartilaginea distrutta viene sostituita da tessuto connettivo fibroso. Nelle lesioni sclerali si osservano infiltrazione di cellule infiammatorie e vasculite; nell’episclerite sono caratteristiche la diminuzione della basofilia e la frammentazione delle fibre elastiche. La sclera, l’episclera e la regione perilimbica sono tessuti ricchi di proteoglicani e possiedono un’antigenicità simile a quella della cartilagine, diventando così bersaglio delle lesioni oculari.
È stata riportata un’associazione con HLA-DR4. La malattia può associarsi a malattie autoimmuni sistemiche come MDS, vasculite sistemica, artrite reumatoide e lupus eritematoso sistemico (LES).
La sindrome VEXAS, descritta nel 2020, è una malattia autoinfiammatoria causata da una mutazione somatica del gene UBA1 sul cromosoma X, ed è stato scoperto che può manifestarsi con sintomi simili alla policondrite ricorrente5). Colpisce prevalentemente uomini di età superiore ai 60 anni e comprende citopenia, MDS, condrite auricolare ricorrente, lesioni cutanee e infiammazione oculare. Alcuni uomini anziani precedentemente diagnosticati con “policondrite ricorrente” potrebbero in realtà avere una sindrome VEXAS; un esame approfondito è importante poiché la strategia terapeutica è diversa.
Non esistono esami del sangue specifici per questa malattia; la diagnosi si basa su una valutazione complessiva dei sintomi clinici, degli esami del sangue e della biopsia tissutale. Vengono utilizzati i seguenti due criteri diagnostici2)9).
Criteri di McAdam 1976 (6 item) utilizzati per la diagnosi di policondrite recidivante:
| Item | Contenuto |
|---|---|
| 1 | Condrite auricolare bilaterale |
| 2 | Poliartrite non erosiva |
| 3 | Condrite nasale |
| 4 | Infiammazione oculare (congiuntivite, cheratite, sclerite, episclerite, uveite) |
| 5 | Condrite delle vie respiratorie (cartilagine laringea, tracheale) |
| 6 | Disfunzione cocleo-vestibolare (perdita dell’udito, acufeni, vertigini) |
Criteri di McAdam (1976)2): Soddisfare almeno 3 dei 6 item sopra elencati.
Criteri rivisti di Damiani-Levine (1979)9): Soddisfare uno dei seguenti criteri.
La diagnosi basata solo sulle lesioni oculari è difficile; in caso di episclerite/sclerite ricorrente associata a dolore, arrossamento o deformazione del padiglione auricolare, sospettare questa malattia e inviare a uno specialista ORL o immunologo-allergologo.
Non esiste un test diagnostico specifico; la diagnosi clinica si basa sui criteri di McAdam (≥3 su 6) o sui criteri rivisti di Damiani-Levine2)9). In oftalmologia si eseguono lampada a fessura, fundus, OCT, angiografia ed ecografia B-mode. Gli esami sistemici includono PCR, VES, anticorpi anti-collagene di tipo II, ANCA, TC, ecc. Infine, è necessaria una valutazione multidisciplinare con ORL e reumatologia.
La strategia terapeutica è determinata dalla gravità e dalla sede delle lesioni. Il trattamento locale delle lesioni oculari e il controllo sistemico dell’infiammazione vengono condotti in parallelo.
| Gravità | Lesioni target | Farmaco e dose |
|---|---|---|
| Lieve | Episclerite, artrite lieve | FANS (loxoprofene, diclofenac, ecc.) |
| Moderato | Sclerite, uveite anteriore | Prednisolone 0,5–1 mg/kg/die in riduzione graduale |
| Grave | Sclerite necrotizzante, condrite laringotracheale, coinvolgimento cardiovascolare | Metilprednisolone 1 g/die × 3 giorni (terapia pulsata) |
| Refrattario | Dipendenza da steroidi, difficoltà di riduzione | Immunosoppressori + agenti biologici |
In caso di recidiva durante la riduzione degli steroidi o dipendenza da steroidi, aggiungere un immunosoppressore.
Diversi case report e studi di serie di casi ne hanno riportato l’efficacia 6).
Lo studio multicentrico francese di Moulis et al. (2018) ha riportato che i farmaci biologici, inclusi infliximab, adalimumab e tocilizumab, sono utili nella gestione della policondrite ricorrente refrattaria 6). Non sono stati condotti studi randomizzati controllati e tutti sono usati off-label.
Episclerite e sclerite lieve
Sclerite diffusa o nodulare
Sclerite grave/circolare
Uveite
Cheratolisi periferica (emergenza)
Se la malattia oculare è lieve (episclerite, uveite anteriore lieve), a volte può essere sufficiente solo il trattamento oculare locale. Tuttavia, in caso di sclerite grave, sclerite necrotizzante o uveite refrattaria, sono necessari steroidi sistemici e immunosoppressori. Inoltre, è indispensabile la collaborazione con un internista per non trascurare lesioni sistemiche potenzialmente letali come quelle laringotracheali o cardiovascolari.
La causa della policondrite recidivante è sconosciuta, ma si sospetta un meccanismo autoimmune contro il collagene di tipo II. La sclera, l’episclera e il limbo corneale sono tessuti ricchi di proteoglicani e possiedono un’antigenicità simile alla cartilagine, diventando così i principali bersagli della malattia oculare.
Una risposta autoimmune coordinata di linfociti T (CD4+) e B scatena una risposta immunitaria contro antigeni specifici della cartilagine (collagene di tipo II, matrilina-1, ecc.). Linfociti e macrofagi attivati infiltrano i tessuti, producendo citochine infiammatorie (TNF-α, IL-6, IL-1β) che portano alla distruzione tissutale. La matrice cartilaginea distrutta viene infine sostituita da tessuto connettivo fibroso.
Nell’episclerite si osserva una diminuzione della basofilia delle fibre elastiche, rotture e infiltrazione di linfociti e plasmacellule. Nella sclerite si osservano infiltrazione di cellule infiammatorie e vasculite. Nella cartilagine, l’infiltrazione di neutrofili, plasmacellule e macrofagi provoca la distruzione della matrice cartilaginea, portando infine a fibrosi e calcificazione.
La sindrome VEXAS è causata da una mutazione somatica del gene UBA1 (ubiquitin-activating enzyme E1) sul cromosoma X, che porta a un’alterazione della via ubiquitina-proteasoma e dell’autofagia, con conseguente forte attivazione dell’immunità innata 5). Dal punto di vista patologico, si presenta come una sovrapposizione di policondrite recidivante, MDS e lesioni cutanee refrattarie. Negli uomini di età superiore a 60 anni con nuova diagnosi, si raccomanda il test genetico per la differenziazione.
Le infezioni respiratorie, le lesioni cardiovascolari, la vasculite sistemica e le lesioni del sistema nervoso centrale sono fattori prognostici sfavorevoli. Le principali cause di perdita della vista dovute alle lesioni oculari stesse sono la perforazione corneale secondaria a sclerite necrotizzante, la neurite ottica e l’occlusione vascolare retinica.
La scoperta della sindrome VEXAS da parte di Beck et al. nel 2020 ha rivelato che una parte degli uomini anziani precedentemente diagnosticati con «policondrite recidivante» presentava in realtà una patologia diversa 5). Studi retrospettivi hanno mostrato l’efficacia degli inibitori JAK (ruxolitinib, tofacitinib), con ruxolitinib che potrebbe mostrare un’efficacia superiore rispetto ad altri inibitori JAK 7). Sono stati riportati anche casi di guarigione con trapianto di midollo osseo, ma le evidenze riguardanti indicazioni ed efficacia sono limitate.
In una revisione sistematica di Petitdemange et al. (2022), diversi casi e piccoli studi suggeriscono che tocilizumab potrebbe essere efficace nel controllo dell’infiammazione oculare (sclerite, uveite) 3). Non sono stati condotti studi randomizzati controllati e l’accumulo di evidenze prospettiche rimane una sfida futura.
La stenosi tracheale dovuta a condrite delle vie aeree può portare a insufficienza respiratoria acuta. Il monitoraggio regolare della funzione respiratoria e cardiaca in parallelo alla gestione oftalmologica è importante, ed è necessario un sistema di cura multidisciplinare che coinvolga otorinolaringoiatria, pneumologia, reumatologia e oftalmologia 10).
日本眼炎症学会 ぶどう膜炎診療ガイドライン. 日眼会誌. 2019;123(6):635-696.
McAdam LP, O’Hanlan MA, Bluestone R, Pearson CM. Relapsing polychondritis: prospective study of 23 patients and a review of the literature. Medicine (Baltimore). 1976;55:193-215.
Petitdemange A, et al. Treatment of relapsing polychondritis: a systematic review. Clin Exp Rheumatol. 2022;40(Suppl 134):81-85.
Foidart JM, et al. Antibodies to type II collagen in relapsing polychondritis. N Engl J Med. 1978;299:1203-1207.
Beck DB, Ferrada MA, Sikora KA, et al. Somatic mutations in UBA1 and severe adult-onset autoinflammatory disease (VEXAS syndrome). N Engl J Med. 2020;383:2628-2638.
Moulis G, et al. Efficacy and safety of biologics in relapsing polychondritis: a French national multicentre study. Ann Rheum Dis. 2018;77:1172-1178.
Heiblig M, et al. Ruxolitinib is more effective than other JAK inhibitors to treat VEXAS syndrome: a retrospective multicenter study. Blood. 2022;140:927-931.
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Borgia F, et al. Relapsing polychondritis: an updated review. Biomedicines. 2018;6:84.
