Uveite associata ad artrite idiopatica giovanile

Punti chiave di questa malattia

• L’artrite idiopatica giovanile (AIG) è un’artrite cronica che insorge nei bambini di età inferiore a 16 anni e l’uveite è la più importante complicanza oculare.
• Spesso asintomatica all’esordio, viene descritta come «uveite bianca».
• Rappresenta il 41-47% di tutte le uveiti pediatriche e un ritardo diagnostico può portare a grave compromissione visiva. ¹⁾
• L’incidenza è più alta nell’AIG oligoarticolare (circa il 20%), con rischio maggiore nei pazienti ANA-positivi, con esordio precoce e breve durata di malattia. ³⁾
• Lo studio SYCAMORE (Ramanan 2017) ha dimostrato che la combinazione adalimumab + MTX ha ridotto il tasso di fallimento terapeutico al 27% contro il 60%. ⁶⁾
• Lo screening consente una diagnosi precoce e l’introduzione degli inibitori monoclonali del TNF ha migliorato la prognosi visiva. ²⁾
• Le complicanze oculari (cheratopatia a bandelletta, sinechie posteriori, cataratta, glaucoma) possono verificarsi in oltre il 67% dei casi; un trattamento adeguato e un follow-up regolare sono fondamentali per preservare la vista.

1. Cos’è l’uveite associata all’artrite idiopatica giovanile?

L’artrite idiopatica giovanile (AIG) è un termine generico per l’artrite cronica di causa sconosciuta che insorge nei bambini di età inferiore a 16 anni. In passato era chiamata anche artrite reumatoide giovanile. Secondo i criteri ILAR della Lega Internazionale delle Associazioni di Reumatologia, viene classificata in 7 sottotipi (sistemico, oligoarticolare, poliarticolare FR-negativo, poliarticolare FR-positivo, artrite psoriasica, artrite associata ad entesite, e indifferenziato). Di questi, i quattro sottotipi sistemico, oligoarticolare, poliarticolare FR-negativo e poliarticolare FR-positivo corrispondono alla precedente artrite reumatoide giovanile (ARG) e costituiscono il 94% dei casi di AIG.

L’uveite cronica è la più importante complicanza oculare dell’AIG e la causa più frequente di uveite pediatrica. Rappresenta il 41-47% di tutte le uveiti pediatriche. ¹⁾ L’uveite si manifesta più spesso dopo l’insorgenza dell’artrite, ma nel 3-7% dei casi precede l’artrite. Il tempo mediano di insorgenza è di 5,5 mesi e di solito si verifica entro 5-7 anni dall’esordio dell’artrite, in particolare l’82-90% dei casi entro i primi 4 anni. ³⁾

Il tasso di uveite varia notevolmente a seconda del sottotipo di AIG.

Sottotipo di AIG	Tasso di uveite	Rischio
Oligoartrite persistente	41–46%	Alto
Poliartrite RF-negativa	5–23%	Medio–alto
Artrite psoriasica	10–36%	Medio
Artrite associata a entesite	7–25%	Medio
Forma sistemica	0%	Basso

³⁾

Si osserva uveite in circa il 20% dei pazienti con forma oligoarticolare e in circa il 5% con forma poliarticolare, mentre non si manifesta nella forma sistemica. Nella coorte nordica è stato confermato che il 10-22% di tutti i pazienti con AJI sviluppa uveite. ³⁾

Q Perché l'uveite associata all'artrite idiopatica giovanile viene spesso trascurata?

A

All’inizio non ci sono quasi sintomi soggettivi come arrossamento, dolore o fotofobia, e progredisce silenziosamente, tanto da essere descritta come ‘uveite bianca’. Soprattutto nei bambini piccoli, i sintomi soggettivi sono rari e l’esame può essere difficile. È molto difficile rilevarla senza uno screening regolare con la lampada a fessura.

2. Principali sintomi e segni clinici

Segni oculari dell'uveite associata all'artrite idiopatica giovanile. Mostra sinechie posteriori, precipitati corneali posteriori ed edema maculare dell'occhio destro.

Mahendradas P, et al. Reactivation of juvenile idiopathic arthritis associated uveitis with posterior segment manifestations following anti-SARS-CoV-2 vaccination. J Ophthalmic Inflamm Infect. 2022. Figure 1. PMCID: PMC9043884. License: CC BY.

Le fotografie del segmento anteriore mostrano una pupilla irregolare dovuta a sinechie posteriori e precipitati corneali posteriori. La fotografia del fondo e l’OCT mostrano opacità ed edema maculare cistoide dell’occhio destro, illustrando i segni clinici dell’uveite associata all’artrite idiopatica giovanile.

Sintomi soggettivi

La caratteristica più importante dell’uveite associata ad AJI è l’asintomaticità precoce.

• Asintomatico (maggioranza) : Spesso assenza di arrossamento, dolore oculare o fotofobia. Ciò porta a un ritardo diagnostico prolungato.
• Visione offuscata / riduzione dell’acuità visiva : Spesso notata solo quando l’infiammazione è progredita e sono comparse complicanze (cataratta, edema maculare).
• Postura anomala della testa / ridotta concentrazione : Può manifestarsi come sintomo specifico nei bambini piccoli.
• Eccezione : Nei maschi HLA-B27 positivi, si presenta come uveite anteriore acuta ricorrente con arrossamento, dolore oculare e fotofobia.

Pericolo dell’assenza di sintomi

L’infiammazione intraoculare può persistere per mesi o anni senza sintomi. Durante questo periodo si formano complicanze irreversibili come la degenerazione corneale a bandelletta e la cataratta. Anche in assenza di sintomi, sono essenziali visite oculistiche regolari.

Reperti clinici e complicanze

Il 97,8% delle uveiti associate ad AJR si presenta come uveite anteriore (iridociclite), tipicamente bilaterale e non granulomatosa. ²⁾ Al momento della visita oculistica sono spesso già presenti numerose complicanze.

Degenerazione corneale a bandelletta

Frequenza : circa il 32% dei casi

Depositi di calcio nella parte centrale della cornea dovuti a infiammazione cronica. Causa di deficit visivo. Trattamento con chelazione con EDTA o laser ad eccimeri.

Sinechie posteriori

Frequenza : circa il 28% dei casi

Aderenze tra iride e cristallino. Spesso già presenti al momento della diagnosi, possono causare blocco pupillare. Importante la prevenzione con midriatici.

Cataratta complicata

Incidenza cumulativa : 0,05/occhio-anno

Insorge a causa di infiammazione prolungata e uso di steroidi (circa il 22%). Necessario intervento di cataratta sotto controllo dell’infiammazione attiva.

Glaucoma secondario

Incidenza cumulativa : 0,03/occhio-anno

Presente nel 15% dei casi. Più frequente nell’uveite associata ad AJR rispetto all’uveite idiopatica. Principale fattore di prognosi visiva sfavorevole. ²⁾

Inoltre, sono state riportate cellule infiammatorie nel vitreo anteriore, edema maculare cistoide (3%), ipotonia (9%), neurite ottica e vasculite retinica. In una grande coorte, un terzo dei pazienti presentava già un deficit visivo alla prima visita. Le complicanze come degenerazione corneale a bandelletta, cataratta e glaucoma si sviluppano cumulativamente in circa il 67% dei casi.

Q Mio figlio non sente dolore ma gli è stata diagnosticata un'uveite. Posso ignorarla?

A

Ignorarla comporta il rischio di perdita della vista. L’uveite associata ad artrite idiopatica giovanile (AIG) è la classica «uveite indolore» (uveite bianca), in cui l’infiammazione persiste senza sintomi, portando alla progressione di cheratopatia a bandelletta, cataratta e glaucoma. Anche in assenza di sintomi, visite oculistiche regolari sono l’unico modo per preservare la vista.

3. Cause e fattori di rischio

L’uveite associata ad AIG è una malattia infiammatoria cronica di origine autoimmune, il cui sviluppo coinvolge fattori ambientali e l’interazione di più geni. La sovrapproduzione di citochine infiammatorie (IL-1, IL-6, TNF-α) gioca un ruolo centrale nella patogenesi. Nella sinovia articolare si forma tessuto di granulazione chiamato panno, e nell’uvea viene attivata in modo persistente una cascata infiammatoria simile.

Fattori di rischio per lo sviluppo di uveite (Nordic guideline 2023)³⁾:

• Esordio precoce: rischio particolarmente elevato se l’AIG insorge prima dei 6 anni.
• Positività agli anticorpi antinucleo (ANA): circa l’80% dei casi di uveite associata è positivo. Il rischio di sviluppo aumenta fino al 45%.
• Sottotipi specifici: oligoartrite persistente, poliartrite RF-negativa, artrite psoriasica.
• Breve durata di malattia: l’82-90% dei casi si sviluppa entro i primi 4 anni dall’esordio.
• Predisposizione genetica associata a HLA-DR5, HLA-DR11.

Fattori protettivi (riducono significativamente il rischio di uveite)³⁾:

• Metotrexato (MTX): hazard ratio HR 0,14–0,63.
• Inibitori monoclonali del TNF (adalimumab): HR 0,09 (da solo o in combinazione con MTX).
• Etanercept (inibitore del recettore del TNF) non ha effetto protettivo: il suo meccanismo d’azione è diverso da quello degli anticorpi monoclonali anti-TNF, quindi non è efficace.

Per i genitori di bambini affetti

I bambini con diagnosi di artrite idiopatica giovanile devono consultare regolarmente un oculista, anche in assenza di sintomi oculari. L’intervallo di screening viene stabilito individualmente in base ai fattori di rischio (sottotipo di AJI, anticorpi antinucleo, età di insorgenza, farmaci). La prosecuzione appropriata del trattamento con metotrexato o inibitori monoclonali del TNF contribuisce anche a prevenire l’uveite.

4. Diagnosi e metodi di esame

La diagnosi di uveite nei pazienti con AJI viene spesso effettuata durante un esame di screening. La rilevazione in fase asintomatica è direttamente correlata al miglioramento della prognosi visiva.

Esame oftalmologico

• Esame con lampada a fessura: valutazione dell’infiammazione della camera anteriore, dei precipitati retrocorneali e delle sinechie posteriori.
• Misurazione della pressione intraoculare: verifica di ipertensione o ipotensione oculare.
• Esame dell’acuità visiva: eseguito con metodo adatto all’età. Nei bambini piccoli può essere necessario un esame in anestesia.
• Esame del fondo oculare in midriasi: valutazione dell’edema maculare e delle alterazioni del nervo ottico.
• OCT (tomografia a coerenza ottica): rilevamento dell’edema maculare cistoide.

Esami sierologici

• Anticorpi antinucleo (ANA): la positività (≥1:40) aumenta notevolmente il rischio di uveite. Nel sottotipo oligoarticolare, la positività degli ANA è elevata e circa l’80% dei casi complicati da uveite risulta positivo.
• Fattore reumatoide (FR): utile per la stratificazione del rischio nel sottotipo poliarticolare FR-negativo. Bassa percentuale di positività nel sottotipo oligoarticolare.
• HLA-B27: spesso positivo nell’artrite associata a entesite, correlato a uveite anteriore acuta ricorrente.
• VES e PCR: elevati nel sottotipo sistemico, ma spesso normali nel sottotipo oligoarticolare.

Intervallo di screening (in base al rischio)

I criteri per la stratificazione del rischio combinano il sottotipo di AJI, la positività agli ANA, l’età di esordio e la durata di malattia. ^{3, 4)}

Livello di rischio	Criteri principali	Frequenza dello screening
Rischio alto	Oligoartrite + ANA positivo + età di esordio ≤ 6 anni + durata di malattia < 4 anni	Ogni 3 mesi
Rischio medio	Soddisfa parzialmente i criteri di cui sopra	Ogni 6 mesi
Rischio basso	Forma sistemica, poliartrite RF positivo, ERA, età di esordio > 6 anni	Ogni 12 mesi (solo per 2 anni)

• In terapia con MTX o inibitore monoclonale del TNF, la frequenza dello screening può essere ridotta. ³⁾
• Dopo i 16 anni si passa all’automonitoraggio, ma la coorte nordica riporta 12 casi su 434 con esordio a 23 anni. ³⁾

Diagnosi differenziale

Le malattie che associano artrite e uveite includono: spondilite anchilosante, sindrome di Reiter, artrite psoriasica, sarcoidosi, malattie infiammatorie intestinali, sarcoidosi giovanile (EOS), sindrome di Blau, sindrome TINU.

Q Con quale frequenza devo visitare un oculista?

A

Dipende dal rischio. Per il rischio alto (oligoartrite, ANA positivo, esordio prima dei 6 anni, durata della malattia < 4 anni) si raccomanda uno screening ogni 3 mesi. ^{3, 4)} Per il rischio medio ogni 6 mesi, per il rischio basso (forma sistemica, poliartrite RF positiva, ecc.) si suggerisce un’osservazione ogni 12 mesi per 2 anni. È importante stabilire l’intervallo individualmente in collaborazione con il reumatologo pediatrico e l’oculista.

5. Trattamento standard

La gestione dell’uveite associata ad AJI richiede solitamente una collaborazione tra reumatologo pediatrico e oculista. Il controllo a lungo termine dell’infiammazione è fondamentale per prevenire complicanze e proteggere la vista. Le linee guida per l’uveite raccomandano di iniziare con un trattamento locale e, nei casi refrattari, di introdurre gradualmente terapia immunomodulante e agenti biologici. ⁸⁾

Trattamento locale oculare (primo passo)

• Betametasone (Rinderon) 0,1% collirio : 4-6 volte al giorno (fase attiva). Usato per il controllo acuto dell’infiammazione.
• Collirio al desametasone : Effetto equivalente.
• Midriatici (collirio Mydrin P) : 1-3 volte al giorno. Prevenzione delle sinechie posteriori e gestione pupillare. In fase di quiescenza, si può monitorare solo con midriatici.

Attenzione all’uso prolungato di steroidi locali

L’uso meno di 3 volte al giorno è considerato a basso rischio di cataratta, ma l’aumento della pressione intraoculare e la cataratta sono effetti collaterali tipici dei colliri steroidei. Durante l’uso continuativo è indispensabile un monitoraggio regolare della pressione intraoculare e del cristallino.

Terapia immunomodulante sistemica

Farmaco	Dosaggio e somministrazione	Ruolo nel trattamento
Metotrexato (MTX)	10–15 mg/m²/settimana (sottocutaneo o orale)	Prima scelta. Rischio di uveite HR 0,14–0,63
Adalimumab	Peso <30 kg: 20 mg/2 settimane, ≥30 kg: 40 mg/2 settimane (sottocutaneo)	Seconda scelta in caso di fallimento di MTX. Efficacia dimostrata nello studio SYCAMORE
Infliximab	5 mg/kg, a 0/2/6 settimane, poi ogni 8 settimane (infusione)	Opzione per casi refrattari
Tocilizumab (inibitore di IL-6)	Approvato per l’artrite JIA	Evidenze in fase di accumulo per l’uveite
Etanercept	—	Inefficace per l’uveite (poiché inibitore del recettore del TNF)

Il metotrexato (MTX) è la prima scelta per la terapia immunomodulante dell’uveite associata all’artrite idiopatica giovanile. ⁵⁾ L’effetto si manifesta in 4-12 settimane. Nel 27-48% dei casi il solo MTX non è sufficiente a controllare l’infiammazione e il 20% dei pazienti presenta effetti collaterali (vomito, disfunzione epatica). ²⁾

L’adalimumab è indicato come seconda linea in caso di fallimento del MTX. Lo studio SYCAMORE (Ramanan 2017) è un RCT in doppio cieco che ha mostrato una riduzione significativa del tasso di fallimento terapeutico dal 60% nel gruppo MTX da solo al 27% nel gruppo MTX+adalimumab (P<0,0001). ⁶⁾ È approvato per l’uveite non infettiva pediatrica. Essendo un anticorpo monoclonale anti-TNF, ha un effetto protettivo sull’uveite, a differenza di etanercept, un inibitore del recettore del TNF. ³⁾

Lo studio ADJUVITE (Quartier 2018) è un RCT in doppio cieco sull’adalimumab nell’uveite anteriore cronica precoce associata ad AJI. ⁷⁾ È considerato uno studio che dimostra il vantaggio di un’introduzione precoce.

Prima di iniziare un inibitore del TNF, è obbligatorio eseguire lo screening per tubercolosi, HBV e la valutazione delle infezioni. La somministrazione e la gestione devono essere effettuate in collaborazione con un oculista membro della Società di Infiammazione Oculare. ⁹⁾

Trattamento delle complicanze

• Degenerazione corneale a bandelletta: chelazione con EDTA, ablazione con laser a eccimeri.
• Cataratta associata: facoemulsificazione + impianto di lente intraoculare (eseguito dopo conferma del controllo dell’infiammazione). Nei bambini piccoli, si può scegliere di non impiantare la lente intraoculare e correggere con lenti a contatto. Per prevenire l’ambliopia, si eseguono contemporaneamente capsulotomia posteriore e vitrectomia anteriore.
• Glaucoma secondario: colliri inibitori della produzione di umore acqueo. Nei casi refrattari, considerare trabeculotomia, trabeculectomia o impianto di Baerveldt.

Q È obbligatorio usare l'adalimumab?

A

Non necessariamente, ma lo studio SYCAMORE (Ramanan 2017) ha mostrato una forte riduzione del tasso di fallimento terapeutico dal 60% con il solo MTX al 27% con l’aggiunta di adalimumab. ⁶⁾ L’approccio standard attuale è di usare prima il MTX e, se il controllo dell’infiammazione è insufficiente, considerare l’aggiunta di adalimumab. Per proteggere la vista futura del bambino, si raccomanda una terapia aggressiva quando ritenuta necessaria.

6. Fisiopatologia e meccanismi dettagliati

La patogenesi dell’uveite associata ad AJI non è completamente compresa, ma si ritiene che sia principalmente di natura immunologica.

Immunità cellulare: I linfociti T CD4+ (prevalenza Th17) infiltrano il tessuto uveale e producono IL-17, IL-6 e TNF-α. L’eccessiva produzione di citochine infiammatorie aumenta la permeabilità dell’endotelio vascolare, causando edema dell’iride e del corpo ciliare e infiltrazione persistente di cellule infiammatorie. Nella sinovia articolare, la formazione di panno porta alla distruzione di cartilagine e osso, ma vengono indotti anche sintomi sistemici come febbre, affaticamento, anemia e ritardo della crescita.

Associazione con autoanticorpi: La positività per gli anticorpi antinucleo (ANA) si osserva in circa l’80% dei casi di uveite associata. Sono state riportate associazioni con HLA-DR5 (DRB1*1101) e HLA-DR11 nella forma oligoarticolare. Sono coinvolte anche la reazione dei linfociti T specifici per autoantigeni e l’attivazione della via classica del complemento.

Dissociazione patologica dall’artrite: L’uveite può persistere indipendentemente anche dopo la risoluzione dei sintomi articolari. Poiché si mantiene attraverso diverse vie infiammatorie, è necessario un monitoraggio oftalmologico continuo anche quando l’artrite è quiescente.

Principali alterazioni tissutali risultanti dall’infiammazione cronica:

• Degenerazione corneale a bandelletta (32%): deposito di calcio nello strato di Bowman sotto l’epitelio corneale.
• Sinechie posteriori dell’iride (28%): aderenze fibrose tra iride e cristallino che causano blocco pupillare.
• Cataratta secondaria (22%): sia l’infiammazione che gli steroidi causano opacità del cristallino.
• Glaucoma secondario (15%): ostruzione del deflusso dell’umore acqueo dovuta a sinechie posteriori circonferenziali, glaucoma steroideo.
• Edema maculare cistoide (3%): complicanza grave che influisce sulla prognosi visiva.

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7. Ricerche recenti e prospettive future (rapporti in fase di ricerca)

Per i pazienti: si prega di leggere attentamente

Le seguenti informazioni sono attualmente in fase di ricerca o di sperimentazione clinica e non costituiscono un trattamento standard disponibile negli ospedali generali. Si tratta di informazioni di riferimento per i professionisti riguardanti gli sviluppi medici futuri.

Risultati dello studio SYCAMORE

Lo studio randomizzato controllato in doppio cieco di Ramanan et al. (2017) ha mostrato che il gruppo MTX+adalimumab ha ridotto il tasso di fallimento terapeutico al 27% rispetto al 60% nel gruppo solo MTX (P<0,0001). ⁶⁾ Questo studio ha costituito la base per l’approvazione di adalimumab per l’uveite non infettiva pediatrica. Sono anche in fase di accumulo dati di follow-up a lungo termine con criteri di interruzione dello studio stabiliti.

Prognosi visiva nell’era dei farmaci biologici

In uno studio retrospettivo di Cann et al. (2018) nell’area di Bristol, su 166 bambini con uveite non infettiva, il tasso di utilizzo di farmaci biologici ha raggiunto il 35%, con un’incidenza di perdita della vista (logMAR > 0,3) di 0,05/occhio-anno e di perdita grave della vista (logMAR ≥ 1,0) di 0,01/occhio-anno. ²⁾ Ciò rappresenta un miglioramento rispetto al tasso di 0,10/occhio-anno prima dell’introduzione dei biologici, dimostrando i progressi terapeutici.

Raccomandazioni riviste MIWGUC 2023

Le ultime raccomandazioni del gruppo di lavoro multinazionale (MIWGUC) di Foeldvari et al. (2023) raccomandano chiaramente l’introduzione precoce di adalimumab nell’uveite associata ad AJI refrattaria a MTX e sconsigliano la scelta di etanercept come trattamento per l’uveite. ¹⁰⁾

Inibitori JAK e nuovi agenti

L’efficacia degli inibitori JAK come ruxolitinib e tofacitinib nell’uveite refrattaria associata ad AJI è stata riportata in case report e piccole serie, ma al momento non sono disponibili prove definitive.

Sfide della transizione all’età adulta

Nella coorte nordica, sono stati confermati casi di insorgenza dopo il passaggio all’età adulta oltre i 16 anni (12 nuovi casi su 434 all’età di 23 anni), evidenziando la necessità di una transizione senza soluzione di continuità dall’infanzia all’età adulta. ³⁾ Poiché MTX e MMF sono teratogeni, l’adalimumab è considerato un’opzione relativamente sicura per le donne in età fertile.

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8. Riferimenti

1. Clarke SLN, Sen ES, Ramanan AV. Juvenile idiopathic arthritis-associated uveitis. Pediatr Rheumatol. 2016;14:27.
2. Cann M, Ramanan AV, Crawford A, et al. Outcomes of non-infectious Paediatric uveitis in the era of biologic therapy. Pediatr Rheumatol Online J. 2018;16(1):51. doi:10.1186/s12969-018-0266-5. PMID:30081917; PMCID:PMC6080499.
3. Leinonen S. A Nordic screening guideline for juvenile idiopathic arthritis-related uveitis. Acta Ophthalmologica. 2023;101:465-468.
4. Angeles-Han ST, Ringold S, Beukelman T, et al. 2019 American College of Rheumatology/Arthritis Foundation Guideline for the Screening, Monitoring, and Treatment of Juvenile Idiopathic Arthritis-Associated Uveitis. Arthritis Care Res. 2019;71(6):703-716.
5. Heiligenhaus A, Michels H, Schumacher C, et al. Evidence-based, interdisciplinary guidelines for anti-inflammatory treatment of uveitis associated with juvenile idiopathic arthritis. Rheumatol Int. 2012;32(5):1121-1133.
6. Ramanan AV, Dick AD, Jones AP, et al. Adalimumab plus Methotrexate for Uveitis in Juvenile Idiopathic Arthritis (SYCAMORE). N Engl J Med. 2017;376(17):1637-1646.
7. Quartier P, Baptiste A, Despert V, et al. ADJUVITE: a double-blind, randomised, placebo-controlled trial of adalimumab in early onset, chronic, juvenile idiopathic arthritis-associated anterior uveitis. Ann Rheum Dis. 2018;77(7):1003-1011.
8. 日本眼炎症学会. ぶどう膜炎診療ガイドライン. 日眼会誌. 2019;123(6):635-696.
9. 日本眼炎症学会 TNF阻害薬使用検討委員会. 非感染性ぶどう膜炎に対するTNF阻害薬使用指針および安全対策マニュアル（改訂第2版、2019年版）. 日眼会誌. 2019.
10. Foeldvari I, Maccora I, Petrushkin H, et al. New and updated recommendations for the treatment of JIA associated uveitis (MIWGUC). Arthritis Care Res. 2023;75(5):975-982.