Uveitis bei juveniler idiopathischer Arthritis

Die juvenile idiopathische Arthritis (JIA) ist eine chronische Arthritis bei Kindern unter 16 Jahren, und die Uveitis ist die wichtigste Augenkomplikation.
Sie ist anfangs oft asymptomatisch und wird als „weiße Uveitis“ beschrieben.
Sie macht 41–47 % aller pädiatrischen Uveitiden aus, und eine verzögerte Diagnose kann zu schwerer Sehbehinderung führen. ¹⁾
Die Inzidenz ist bei oligoartikulärer JIA am höchsten (ca. 20 %), mit erhöhtem Risiko bei ANA-positiven, jungen Patienten mit kurzer Krankheitsdauer. ³⁾
Die SYCAMORE-Studie (Ramanan 2017) zeigte, dass die Kombination Adalimumab + MTX die Therapieversagensrate auf 27 % vs. 60 % senkte. ⁶⁾
Screening ermöglicht eine Früherkennung, und die Einführung monoklonaler TNF-Inhibitoren hat die Sehprognose verbessert. ²⁾
Augenkomplikationen (Bandkeratopathie, hintere Synechien, Katarakt, Glaukom) können bei über 67 % der Fälle auftreten; angemessene Behandlung und regelmäßige Nachsorge sind der Schlüssel zum Seherhalt.

1. Was ist eine Uveitis im Zusammenhang mit juveniler idiopathischer Arthritis?

Die juvenile idiopathische Arthritis (JIA) ist ein Sammelbegriff für chronische Arthritis unbekannter Ursache bei Kindern unter 16 Jahren. Früher wurde sie auch als juvenile rheumatoide Arthritis bezeichnet. Nach den ILAR-Kriterien der Internationalen Liga gegen Rheumatismus wird sie in 7 Subtypen unterteilt (systemisch, oligoartikulär, RF-negative Polyarthritis, RF-positive Polyarthritis, Psoriasis-Arthritis, Enthesitis-assoziierte Arthritis, undifferenziert). Von diesen entsprechen die vier Subtypen systemisch, oligoartikulär, RF-negative Polyarthritis und RF-positive Polyarthritis der früheren juvenilen rheumatoiden Arthritis (JRA) und machen 94 % der JIA aus.

Die chronische Uveitis ist die wichtigste Augenkomplikation der JIA und die häufigste Ursache für Uveitis bei Kindern. Sie macht 41–47 % aller pädiatrischen Uveitiden aus. ¹⁾ Die Uveitis tritt meist nach Beginn der Arthritis auf, in 3–7 % der Fälle jedoch vor der Arthritis. Die mediane Zeit bis zum Auftreten beträgt 5,5 Monate, und sie tritt in der Regel innerhalb von 5–7 Jahren nach Arthritisbeginn auf, insbesondere 82–90 % innerhalb der ersten 4 Jahre. ³⁾

Die Uveitisrate variiert stark je nach JIA-Subtyp.

JIA-Subtyp	Uveitisrate	Risiko
Persistierende Oligoarthritis	41–46 %	Hoch
RF-negative Polyarthritis	5–23 %	Mittel bis hoch
Psoriasisarthritis	10–36 %	Mittel
Enthesitis-assoziierte Arthritis	7–25 %	Mittel
Systemische Form	0 %	Niedrig

³⁾

Bei der oligoartikulären Form tritt sie bei etwa 20 % auf, bei der polyartikulären Form bei etwa 5 %, und bei der systemischen Form tritt sie nicht auf. In der nordischen Kohorte wurde bestätigt, dass 10–22 % aller JIA-Patienten eine Uveitis entwickeln. ³⁾

Q Warum wird die mit juveniler idiopathischer Arthritis assoziierte Uveitis oft übersehen?

Zu Beginn gibt es kaum subjektive Symptome wie Rötung, Schmerzen oder Lichtscheu, und sie schreitet so leise voran, dass sie als „weiße Uveitis“ beschrieben wird. Besonders bei Kleinkindern sind subjektive Beschwerden selten, und die Untersuchung kann schwierig sein. Ohne regelmäßiges Screening mit der Spaltlampe ist sie sehr schwer zu entdecken.

2. Hauptsymptome und klinische Befunde

Augenbefunde der mit juveniler idiopathischer Arthritis assoziierten Uveitis. Zeigt hintere Synechien, Hornhautendothelbeschläge und ein Makulaödem des rechten Auges.

Mahendradas P, et al. Reactivation of juvenile idiopathic arthritis associated uveitis with posterior segment manifestations following anti-SARS-CoV-2 vaccination. J Ophthalmic Inflamm Infect. 2022. Figure 1. PMCID: PMC9043884. License: CC BY.

Vorderabschnittsfotos zeigen eine unregelmäßige Pupille durch hintere Synechien und Hornhautendothelbeschläge. Fundusfoto und OCT zeigen eine Trübung und ein zystoides Makulaödem des rechten Auges, was die klinischen Befunde einer mit juveniler idiopathischer Arthritis assoziierten Uveitis darstellt.

Subjektive Symptome

Das Hauptmerkmal der JIA-assoziierten Uveitis ist die frühe Symptomlosigkeit.

Symptomlos (die meisten) : Oft fehlen Rötung, Augenschmerzen oder Lichtscheu. Dies führt zu einer langen Verzögerung der Diagnose.
Verschwommenes Sehen / Sehverschlechterung : Wird oft erst bemerkt, wenn die Entzündung fortgeschritten ist und Komplikationen (Katarakt, Makulaödem) aufgetreten sind.
Abnorme Kopfhaltung / Konzentrationsschwäche : Kann bei Kleinkindern als spezifisches Symptom auftreten.
Ausnahme : Bei HLA-B27-positiven Jungen tritt sie als akute rezidivierende anteriore Uveitis mit Rötung, Augenschmerzen und Lichtscheu auf.

Klinische Befunde und Komplikationen

97,8 % der JIA-assoziierten Uveitiden sind anteriore Uveitiden (Iridozyklitis), typischerweise bilateral und nicht granulomatös. ²⁾ Zum Zeitpunkt der ophthalmologischen Untersuchung liegen häufig bereits viele Komplikationen vor.

Bandförmige Keratopathie

Häufigkeit : etwa 32 % der Fälle

Kalziumablagerungen im zentralen Bereich der Hornhaut aufgrund chronischer Entzündung. Ursache für Sehbehinderung. Behandlung mit EDTA-Chelatbildung oder Excimer-Laser.

Hintere Synechien

Häufigkeit : etwa 28 % der Fälle

Verwachsungen zwischen Iris und Linse. Oft bereits bei Diagnose vorhanden, können einen Pupillarblock verursachen. Vorbeugung durch Mydriatika ist wichtig.

Komplizierte Katarakt

Kumulative Inzidenz : 0,05/Augenjahr

Tritt aufgrund langanhaltender Entzündung und Steroidgebrauch auf (etwa 22 %). Kataraktoperation unter Kontrolle der aktiven Entzündung erforderlich.

Sekundärglaukom

Kumulative Inzidenz : 0,03/Augenjahr

Tritt bei 15 % auf. Häufiger bei JIA-assoziierter Uveitis als bei idiopathischer Uveitis. Hauptfaktor für schlechte Sehprognose. ²⁾

Weitere Befunde umfassen Entzündungszellen im vorderen Glaskörper, zystoides Makulaödem (3 %), Hypotonie (9 %), Optikusneuritis und retinale Vaskulitis. Eine große Kohorte berichtet, dass bereits bei der Erstvorstellung ein Drittel der Patienten eine Sehbehinderung aufwies. Bandförmige Keratopathie, Katarakt und Glaukom treten kumulativ bei etwa 67 % der Fälle auf.

Q Mein Kind hat keine Schmerzen, aber es wurde eine Uveitis diagnostiziert. Kann ich das ignorieren?

Das Ignorieren birgt das Risiko des Sehverlusts. Die JIA-assoziierte Uveitis ist die klassische „schmerzlose Uveitis“ (weiße Uveitis), bei der die Entzündung ohne Symptome fortschreitet und zu bandförmiger Keratopathie, Katarakt und Glaukom führt. Auch ohne Symptome sind regelmäßige augenärztliche Kontrollen der einzige Weg, das Sehvermögen zu schützen.

3. Ursachen und Risikofaktoren

Die JIA-assoziierte Uveitis ist eine chronische Entzündungskrankheit mit autoimmuner Genese, an deren Entstehung Umweltfaktoren und das Zusammenspiel mehrerer Gene beteiligt sind. Die Überproduktion von Entzündungszytokinen (IL-1, IL-6, TNF-α) spielt eine zentrale Rolle in der Pathogenese. Im Gelenksynovium bildet sich Granulationsgewebe, genannt Pannus, und in der Uvea wird eine ähnliche Entzündungskaskade dauerhaft aktiviert.

Risikofaktoren für die Entwicklung einer Uveitis (Nordic guideline 2023)³⁾:

Frühes Erkrankungsalter: Besonders hohes Risiko bei JIA-Beginn vor dem 6. Lebensjahr.
Antinukleäre Antikörper (ANA) positiv: Etwa 80 % der Uveitisfälle sind positiv. Das Risiko steigt auf bis zu 45 %.
Bestimmte Subtypen: Persistierende Oligoarthritis, RF-negative Polyarthritis, Psoriasisarthritis.
Kurze Krankheitsdauer: 82–90 % der Fälle treten in den ersten 4 Jahren nach Beginn auf.
HLA-DR5-, HLA-DR11-assoziierte genetische Prädisposition.

Schutzfaktoren (senken das Uveitisrisiko signifikant)³⁾:

Methotrexat (MTX): Hazard Ratio HR 0,14–0,63.
Monoklonale TNF-Inhibitoren (Adalimumab): HR 0,09 (allein oder in Kombination mit MTX).
Etanercept (TNF-Rezeptor-Inhibitor) hat keine Schutzwirkung: Da der Wirkmechanismus sich von dem monoklonaler TNF-Antikörper unterscheidet, ist es nicht wirksam.

4. Diagnose und Untersuchungsmethoden

Die Diagnose einer Uveitis bei JIA-Patienten wird häufig während einer Screening-Untersuchung gestellt. Die Entdeckung im asymptomatischen Stadium ist direkt mit einer Verbesserung der Sehprognose verbunden.

Augenärztliche Untersuchung

Spaltlampenmikroskopie: Beurteilung von Vorderkammerentzündung, Hornhautrückflächenbeschlägen und hinteren Synechien.
Augeninnendruckmessung: Überprüfung auf erhöhten oder erniedrigten Augeninnendruck.
Sehschärfeprüfung: Durchführung mit einer altersgerechten Methode. Bei Kleinkindern kann eine Untersuchung in Narkose erforderlich sein.
Fundusuntersuchung in Mydriasis: Beurteilung von Makulaödem und Veränderungen des Sehnervs.
OCT (Optische Kohärenztomographie): Nachweis eines zystoiden Makulaödems.

Serologische Untersuchungen

Antinukleäre Antikörper (ANA): Positivität (≥1:40) erhöht das Uveitis-Risiko erheblich. Beim oligoartikulären Subtyp ist die ANA-Positivität hoch, und etwa 80 % der Fälle mit Uveitis-Komplikation sind positiv.
Rheumafaktor (RF): Nützlich für die Risikostratifizierung beim RF-negativen polyartikulären Subtyp. Niedrige Positivitätsrate beim oligoartikulären Subtyp.
HLA-B27: Häufig positiv bei Enthesitis-assoziierter Arthritis, verbunden mit akuter rezidivierender anteriorer Uveitis.
BSG und CRP: Beim systemischen Subtyp erhöht, beim oligoartikulären Subtyp jedoch oft normal.

Screening-Intervall (nach Risiko)

Die Kriterien für die Risikostratifizierung kombinieren den JIA-Subtyp, ANA-Positivität, Erkrankungsalter und Krankheitsdauer. ^{3, 4)}

Risikostufe	Hauptkriterien	Screening-Häufigkeit
Hohes Risiko	Oligoarthritis + ANA-positiv + Erkrankungsalter ≤ 6 Jahre + Krankheitsdauer < 4 Jahre	Alle 3 Monate
Mittleres Risiko	Erfüllt teilweise die obigen Kriterien	Alle 6 Monate
Niedriges Risiko	Systemische Form, RF-positive Polyarthritis, ERA, Erkrankungsalter > 6 Jahre	Alle 12 Monate (nur für 2 Jahre)

Unter MTX oder monoklonalem TNF-Inhibitor kann die Screening-Häufigkeit reduziert werden. ³⁾
Ab dem 16. Lebensjahr wird zur Selbstüberwachung übergegangen, aber die Nordic-Kohorte berichtet 12 von 434 Fällen mit Beginn im Alter von 23 Jahren. ³⁾

Differenzialdiagnose

Zu den Erkrankungen, die mit Arthritis und Uveitis einhergehen, gehören: Spondylitis ankylosans, Reiter-Syndrom, Psoriasis-Arthritis, Sarkoidose, entzündliche Darmerkrankungen, juvenile Sarkoidose (EOS), Blau-Syndrom, TINU-Syndrom.

Q Wie oft sollte ich zum Augenarzt gehen?

Das hängt vom Risiko ab. Bei hohem Risiko (Oligoarthritis, ANA-positiv, Beginn vor dem 6. Lebensjahr, Krankheitsdauer < 4 Jahre) wird ein Screening alle 3 Monate empfohlen. ^{3, 4)} Bei mittlerem Risiko alle 6 Monate, bei niedrigem Risiko (systemischer Typ, RF-positive Polyarthritis usw.) eine Beobachtung alle 12 Monate für 2 Jahre. Es ist wichtig, das Intervall individuell in Absprache mit dem pädiatrischen Rheumatologen und Augenarzt festzulegen.

5. Standardbehandlung

Die Behandlung der JIA-assoziierten Uveitis erfordert in der Regel eine Zusammenarbeit zwischen pädiatrischem Rheumatologen und Augenarzt. Die langfristige Kontrolle der Entzündung ist die Grundlage zur Vermeidung von Komplikationen und zum Schutz des Sehvermögens. Die Leitlinien zur Uveitis-Behandlung empfehlen, mit einer lokalen Therapie zu beginnen und bei refraktären Fällen schrittweise immunmodulatorische Therapien und Biologika einzusetzen. ⁸⁾

Lokale Augentherapie (erster Schritt)

Betamethason (Rinderon) 0,1% Augentropfen : 4-6 mal täglich (aktive Phase). Zur akuten Entzündungskontrolle.
Dexamethason Augentropfen : Gleichwertige Wirkung.
Mydriatika (Mydrin P Augentropfen) : 1-3 mal täglich. Vorbeugung von hinteren Synechien und Pupillenmanagement. In ruhigen Phasen kann eine Überwachung nur mit Mydriatika erfolgen.

Systemische immunmodulatorische Therapie

Medikament	Dosierung und Anwendung	Stellenwert
Methotrexat (MTX)	10–15 mg/m²/Woche (subkutan oder oral)	Erste Wahl. Uveitis-Risiko HR 0,14–0,63
Adalimumab	Gewicht <30 kg: 20 mg/2 Wochen, ≥30 kg: 40 mg/2 Wochen (subkutan)	Zweite Wahl bei MTX-Versagen. Wirksamkeit in SYCAMORE-Studie belegt
Infliximab	5 mg/kg, in Woche 0/2/6, dann alle 8 Wochen (Infusion)	Option für therapierefraktäre Fälle
Tocilizumab (IL-6-Hemmer)	Für JIA-Arthritis zugelassen	Evidenz für Uveitis wird noch gesammelt
Etanercept	—	Unwirksam bei Uveitis (da TNF-Rezeptor-Inhibitor)

Methotrexat (MTX) ist die erste Wahl der immunmodulatorischen Therapie für Uveitis im Zusammenhang mit juveniler idiopathischer Arthritis. ⁵⁾ Der Wirkungseintritt dauert 4–12 Wochen. Bei 27–48 % der Fälle reicht MTX allein nicht aus, um die Entzündung zu kontrollieren, und 20 % erleben Nebenwirkungen (Erbrechen, Leberfunktionsstörungen). ²⁾

Adalimumab wird als Zweitlinientherapie bei MTX-Versagen eingesetzt. Die SYCAMORE-Studie (Ramanan 2017) war eine doppelblinde RCT, die die Therapieversagensrate von 60 % in der MTX-Monotherapie-Gruppe auf 27 % in der MTX+Adalimumab-Kombinationsgruppe signifikant senkte (P<0,0001). ⁶⁾ Es ist für nichtinfektiöse Uveitis bei Kindern zugelassen. Als monoklonaler TNF-Antikörper hat es im Gegensatz zum TNF-Rezeptor-Inhibitor Etanercept einen schützenden Effekt auf die Uveitis. ³⁾

Die ADJUVITE-Studie (Quartier 2018) ist eine doppelblinde RCT zu Adalimumab bei früher chronischer JIA-assoziierter anteriorer Uveitis. ⁷⁾ Sie gilt als Studie, die den Vorteil einer frühen Einführung zeigt.

Vor der Einleitung eines TNF-Inhibitors sind ein Tuberkulose-Screening, HBV-Screening und eine Infektionsbeurteilung obligatorisch. Die Verabreichung und Überwachung sollte in Zusammenarbeit mit einem Augenarzt erfolgen, der Mitglied der Ocular Inflammation Society ist. ⁹⁾

Behandlung von Komplikationen

Bandförmige Hornhautdegeneration: EDTA-Chelatbildung, Excimer-Laser-Abtragung.
Begleitkatarakt: Phakoemulsifikation + Intraokularlinsenimplantation (durchgeführt nach Bestätigung der Entzündungskontrolle). Bei Kleinkindern kann auf eine Intraokularlinse verzichtet und eine Kontaktlinsenkorrektur gewählt werden. Zur Amblyopieprävention werden gleichzeitig eine hintere Kapsulotomie und eine vordere Vitrektomie durchgeführt.
Sekundärglaukom: Augentropfen, die die Kammerwasserproduktion hemmen. Bei therapierefraktären Fällen Erwägung einer Trabekulotomie, Trabekulektomie oder eines Baerveldt-Implantats.

Q Muss Adalimumab unbedingt verwendet werden?

Nicht unbedingt, aber die SYCAMORE-Studie (Ramanan 2017) zeigte eine starke Reduktion der Therapieversagensrate von 60 % unter MTX allein auf 27 % unter Adalimumab-Kombination. ⁶⁾ Der aktuelle Standardansatz ist, zunächst MTX einzusetzen und bei unzureichender Entzündungskontrolle die Zugabe von Adalimumab zu erwägen. Um das zukünftige Sehvermögen des Kindes zu schützen, wird bei Bedarf eine aggressive Therapie empfohlen.

6. Pathophysiologie und detaillierte Pathogenese

Die Pathogenese der JIA-assoziierten Uveitis ist nicht vollständig geklärt, aber es wird angenommen, dass immunologische Mechanismen im Vordergrund stehen.

Zelluläre Immunität: CD4+ T-Zellen (Th17-dominant) infiltrieren das Uveagewebe und produzieren IL-17, IL-6 und TNF-α. Die Überproduktion entzündlicher Zytokine erhöht die Gefäßendothelpermeabilität und führt zu Ödemen der Iris und des Ziliarkörpers sowie zu anhaltender Infiltration von Entzündungszellen. Im Gelenksynovium führt die Pannusbildung zur Zerstörung von Knorpel und Knochen, aber es werden auch systemische Symptome wie Fieber, Müdigkeit, Anämie und Wachstumsstörungen induziert.

Zusammenhang mit Autoantikörpern: Eine Positivität für antinukleäre Antikörper (ANA) wird bei etwa 80 % der Fälle mit Uveitis beobachtet. Assoziationen mit HLA-DR5 (DRB1*1101) und HLA-DR11 wurden bei der oligoartikulären Form berichtet. Auch die Autoantigen-spezifische T-Zell-Reaktion und die Aktivierung des klassischen Komplementwegs sind beteiligt.

Pathologische Dissoziation von der Arthritis: Die Uveitis kann auch nach Abklingen der Gelenksymptome unabhängig persistieren. Da sie über unterschiedliche Entzündungswege aufrechterhalten wird, ist eine kontinuierliche augenärztliche Überwachung erforderlich, auch wenn die Arthritis ruhig ist.

Wichtigste Gewebeveränderungen als Folge chronischer Entzündung:

Bandförmige Hornhautdegeneration (32 %): Kalziumablagerung in der Bowman-Schicht unter dem Hornhautepithel.
Hintere Synechien (28 %): Faserige Verklebungen zwischen Iris und Linse, die einen Pupillarblock verursachen.
Sekundärer Katarakt (22 %): Sowohl Entzündung als auch Steroide führen zur Linsentrübung.
Sekundäres Glaukom (15 %): Abflussbehinderung des Kammerwassers durch zirkuläre hintere Synechien, Steroidglaukom.
Zystoides Makulaödem (3 %): Schwere Komplikation mit Auswirkung auf die Sehprognose.

7. Aktuelle Forschung und Zukunftsperspektiven (Berichte aus der Forschungsphase)

Ergebnisse der SYCAMORE-Studie

Die doppelblinde RCT von Ramanan et al. (2017) zeigte, dass die MTX+Adalimumab-Gruppe die Therapieversagensrate auf 27 % vs. 60 % in der MTX-Monotherapie-Gruppe senkte (P<0,0001). ⁶⁾ Diese Studie war die Grundlage für die Zulassung von Adalimumab bei pädiatrischer nichtinfektiöser Uveitis. Es werden auch Langzeit-Follow-up-Daten mit festgelegten Studienabbruchkriterien gesammelt.

Sehprognose im Zeitalter der Biologika

In einer retrospektiven Studie von Cann et al. (2018) aus der Region Bristol erreichte die Anwendungsrate von Biologika bei 166 Kindern mit nichtinfektiöser Uveitis 35 %, mit einer Inzidenz von Sehverlust (logMAR > 0,3) von 0,05/Augenjahr und schwerem Sehverlust (logMAR ≥ 1,0) von 0,01/Augenjahr. ²⁾ Dies stellt eine Verbesserung gegenüber der Rate von 0,10/Augenjahr vor Einführung der Biologika dar und zeigt den Fortschritt der Behandlung.

MIWGUC 2023 überarbeitete Empfehlungen

Die neuesten Empfehlungen der multinationalen Arbeitsgruppe (MIWGUC) von Foeldvari et al. (2023) empfehlen klar die frühzeitige Einleitung von Adalimumab bei MTX-refraktärer JIA-assoziierter Uveitis und raten davon ab, Etanercept als Uveitis-Therapie zu wählen. ¹⁰⁾

JAK-Inhibitoren und neue Wirkstoffe

Die Wirksamkeit von JAK-Inhibitoren wie Ruxolitinib und Tofacitinib bei refraktärer JIA-assoziierter Uveitis wurde in Fallberichten und kleinen Serien beschrieben, jedoch liegen derzeit keine endgültigen Belege vor.

Herausforderungen des Übergangs ins Erwachsenenalter

In der nordischen Kohorte wurden auch nach dem Übergang ins Erwachsenenalter ab 16 Jahren neue Fälle bei JIA-Patienten bestätigt (12 von 434 Fällen mit Neuerkrankung im Alter von 23 Jahren), was die Notwendigkeit einer nahtlosen Zusammenarbeit zwischen Kinder- und Erwachsenenmedizin unterstreicht. ³⁾ Da MTX und MMF teratogen sind, gilt Adalimumab bei Frauen im gebärfähigen Alter als relativ sichere Option.

8. Literatur

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Cann M, Ramanan AV, Crawford A, et al. Outcomes of non-infectious Paediatric uveitis in the era of biologic therapy. Pediatr Rheumatol Online J. 2018;16(1):51. doi:10.1186/s12969-018-0266-5. PMID:30081917; PMCID:PMC6080499.
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日本眼炎症学会. ぶどう膜炎診療ガイドライン. 日眼会誌. 2019;123(6):635-696.
日本眼炎症学会 TNF阻害薬使用検討委員会. 非感染性ぶどう膜炎に対するTNF阻害薬使用指針および安全対策マニュアル（改訂第2版、2019年版）. 日眼会誌. 2019.
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