Увеит, ассоциированный с ювенильным идиопатическим артритом

Основные моменты этого заболевания

• Ювенильный идиопатический артрит (ЮИА) — это хронический артрит у детей младше 16 лет, а увеит является наиболее важным глазным осложнением.
• Часто протекает бессимптомно на ранних стадиях и описывается как «белый увеит».
• На его долю приходится 41–47% всех детских увеитов, и задержка диагностики может привести к тяжелой потере зрения. ¹⁾
• Наиболее высокая частота встречаемости при олигоартикулярном ЮИА (около 20%), с повышенным риском у ANA-позитивных пациентов, с ранним началом и короткой продолжительностью заболевания. ³⁾
• Исследование SYCAMORE (Ramanan 2017) показало, что комбинация адалимумаба + MTX снижает частоту неудач лечения до 27% против 60%. ⁶⁾
• Скрининг позволяет проводить раннюю диагностику, а внедрение моноклональных ингибиторов ФНО улучшило зрительный прогноз. ²⁾
• Глазные осложнения (лентовидная кератопатия, задние синехии, катаракта, глаукома) могут возникать более чем в 67% случаев; правильное лечение и регулярное наблюдение являются ключом к сохранению зрения.

1. Что такое увеит, ассоциированный с ювенильным идиопатическим артритом?

Ювенильный идиопатический артрит (ЮИА) — это общий термин для хронического артрита неизвестной причины у детей младше 16 лет. Ранее назывался ювенильным ревматоидным артритом. Согласно критериям ILAR Международной лиги ревматологических ассоциаций, выделяют 7 подтипов (системный, олигоартикулярный, РФ-отрицательный полиартикулярный, РФ-положительный полиартикулярный, псориатический артрит, энтезит-ассоциированный артрит и недифференцированный). Из них четыре подтипа — системный, олигоартикулярный, РФ-отрицательный полиартикулярный и РФ-положительный полиартикулярный — соответствуют прежнему ювенильному ревматоидному артриту (ЮРА) и составляют 94% случаев ЮИА.

Хронический увеит является наиболее важным глазным осложнением ЮИА и наиболее частой причиной увеита у детей. На его долю приходится 41–47% всех детских увеитов. ¹⁾ Увеит чаще всего возникает после начала артрита, но в 3–7% случаев предшествует артриту. Медиана времени до развития составляет 5,5 месяцев, и обычно он возникает в течение 5–7 лет после начала артрита, причем 82–90% случаев — в первые 4 года. ³⁾

Частота увеита значительно варьирует в зависимости от подтипа ЮИА.

Подтип ЮИА	Частота увеита	Риск
Персистирующий олигоартрит	41–46 %	Высокий
РФ-отрицательный полиартрит	5–23 %	Средний–высокий
Псориатический артрит	10–36 %	Средний
Энтезит-ассоциированный артрит	7–25 %	Средний
Системная форма	0 %	Низкий

³⁾

Увеит наблюдается примерно у 20% пациентов с олигоартикулярной формой и примерно у 5% с полиартикулярной формой, а при системной форме не развивается. В скандинавской когорте было подтверждено, что увеит осложняет течение у 10–22% всех пациентов с ЮИА. ³⁾

Q Почему увеит, ассоциированный с ювенильным идиопатическим артритом, часто остается незамеченным?

A

На начальном этапе почти нет субъективных симптомов, таких как покраснение, боль или светобоязнь, и он прогрессирует настолько незаметно, что его описывают как «белый увеит». Особенно у маленьких детей субъективные жалобы редки, и осмотр может быть затруднен. Обнаружить его без регулярного скрининга с помощью щелевой лампы чрезвычайно сложно.

2. Основные симптомы и клинические признаки

Глазные признаки увеита, ассоциированного с ювенильным идиопатическим артритом. Показаны задние синехии, преципитаты на задней поверхности роговицы и макулярный отек правого глаза.

Mahendradas P, et al. Reactivation of juvenile idiopathic arthritis associated uveitis with posterior segment manifestations following anti-SARS-CoV-2 vaccination. J Ophthalmic Inflamm Infect. 2022. Figure 1. PMCID: PMC9043884. License: CC BY.

Фотографии переднего отрезка показывают неправильную форму зрачка из-за задних синехий и преципитаты на задней поверхности роговицы. Фотография глазного дна и ОКТ показывают помутнение и кистозный макулярный отек правого глаза, что демонстрирует клинические признаки увеита, ассоциированного с ювенильным идиопатическим артритом.

Субъективные симптомы

Наиболее важной особенностью увеита, ассоциированного с ЮИА, является ранняя бессимптомность.

• Бессимптомное течение (большинство) : Часто отсутствуют покраснение, боль в глазах или светобоязнь. Это приводит к длительной задержке диагностики.
• Затуманивание зрения / снижение остроты зрения : Часто замечается только на стадии, когда воспаление прогрессировало и возникли осложнения (катаракта, макулярный отек).
• Аномальное положение головы / снижение концентрации : Может проявляться как специфический симптом у маленьких детей.
• Исключение : У мальчиков с HLA-B27-позитивным статусом он проявляется как острый рецидивирующий передний увеит с покраснением, болью в глазах и светобоязнью.

Опасность бессимптомного течения

Внутриглазное воспаление может сохраняться в течение месяцев или лет без симптомов. За это время формируются необратимые осложнения, такие как лентовидная кератопатия и катаракта. Даже при отсутствии симптомов необходимы регулярные осмотры офтальмолога.

Клинические проявления и осложнения

97,8% увеитов, ассоциированных с ЮИА, протекают в форме переднего увеита (иридоциклита), типично двустороннего и негранулематозного. ²⁾ К моменту офтальмологического осмотра часто уже имеются многочисленные осложнения.

Лентовидная кератопатия

Частота : примерно 32% случаев

Отложение кальция в центральной части роговицы вследствие хронического воспаления. Причина нарушения зрения. Лечение: хелатирование ЭДТА или эксимерный лазер.

Задние синехии

Частота : примерно 28% случаев

Сращения между радужкой и хрусталиком. Часто присутствуют уже на момент выявления, могут вызывать блокаду зрачка. Важна профилактика мидриатиками.

Осложненная катаракта

Кумулятивная частота : 0,05 на глаз-год

Возникает из-за длительного воспаления и применения стероидов (примерно 22%). Требуется хирургия катаракты под контролем активного воспаления.

Вторичная глаукома

Кумулятивная частота : 0,03 на глаз-год

Наблюдается в 15% случаев. Чаще при увеите, ассоциированном с ЮИА, чем при идиопатическом увеите. Основная причина плохого зрительного прогноза. ²⁾

Кроме того, сообщается о воспалительных клетках в переднем стекловидном теле, кистозном макулярном отеке (3%), гипотонии (9%), неврите зрительного нерва и ретинальном васкулите. В крупной когорте сообщается, что у трети пациентов уже при первом осмотре имелось нарушение зрения. Осложнения в виде лентовидной кератопатии, катаракты и глаукомы развиваются в совокупности примерно у 67% случаев.

Q У моего ребенка нет боли, но ему поставили диагноз увеит. Можно ли оставить это без внимания?

A

Игнорирование может привести к потере зрения. Увеит, ассоциированный с ЮИА, является классическим «безболезненным увеитом» (белый увеит), при котором воспаление протекает бессимптомно, но прогрессируют лентовидная кератопатия, катаракта и глаукома. Даже при отсутствии симптомов регулярные осмотры офтальмолога — единственный способ сохранить зрение.

3. Причины и факторы риска

Увеит, ассоциированный с ЮИА, представляет собой хроническое воспалительное заболевание аутоиммунной природы, в развитии которого участвуют факторы окружающей среды и взаимодействие нескольких генов. Избыточная продукция провоспалительных цитокинов (IL-1, IL-6, TNF-α) играет центральную роль в патогенезе. В синовиальной оболочке суставов образуется грануляционная ткань, называемая паннусом, а в сосудистой оболочке глаза постоянно активируется аналогичный воспалительный каскад.

Факторы риска развития увеита (Nordic guideline 2023)³⁾:

• Раннее начало: риск особенно высок при дебюте ЮИА в возрасте до 6 лет.
• Положительные антинуклеарные антитела (АНА): около 80% случаев увеита являются АНА-положительными. Риск развития увеличивается до 45%.
• Определенные подтипы: персистирующий олигоартрит, RF-отрицательный полиартрит, псориатический артрит.
• Короткая продолжительность заболевания: 82–90% случаев развиваются в первые 4 года после начала.
• Генетическая предрасположенность, связанная с HLA-DR5, HLA-DR11.

Защитные факторы (значительно снижающие риск увеита)³⁾:

• Метотрексат (MTX): отношение рисков HR 0,14–0,63.
• Моноклональные ингибиторы ФНО (адалимумаб): HR 0,09 (отдельно или в комбинации с MTX).
• Этанерцепт (ингибитор рецептора ФНО) не обладает защитным эффектом: его механизм действия отличается от моноклональных антител к ФНО, поэтому он неэффективен.

Родителям детей с этим заболеванием

Детям с диагнозом ювенильный идиопатический артрит необходимо регулярно посещать офтальмолога, даже при отсутствии глазных симптомов. Интервал скрининга устанавливается индивидуально на основе факторов риска (подтип ЮИА, антинуклеарные антитела, возраст начала заболевания, лекарственная терапия). Адекватное продолжение лечения метотрексатом или моноклональными ингибиторами ФНО также способствует профилактике увеита.

4. Диагностика и методы обследования

Диагноз увеита у пациентов с ЮИА часто устанавливается во время скринингового обследования. Выявление на бессимптомной стадии напрямую связано с улучшением зрительного прогноза.

Офтальмологическое обследование

• Биомикроскопия с щелевой лампой: оценка воспаления передней камеры, преципитатов на задней поверхности роговицы и задних синехий.
• Измерение внутриглазного давления: проверка на повышение или понижение внутриглазного давления.
• Проверка остроты зрения: проводится методом, соответствующим возрасту. У маленьких детей может потребоваться обследование под наркозом.
• Осмотр глазного дна с расширенным зрачком: оценка макулярного отека и изменений зрительного нерва.
• ОКТ (оптическая когерентная томография): выявление кистозного макулярного отека.

Серологические исследования

• Антинуклеарные антитела (АНА): положительный результат (≥1:40) значительно повышает риск увеита. При олигоартикулярном подтипе частота положительных АНА высока, и около 80% случаев, осложненных увеитом, являются положительными.
• Ревматоидный фактор (РФ): полезен для стратификации риска при РФ-отрицательном полиартикулярном подтипе. Низкая частота положительных результатов при олигоартикулярном подтипе.
• HLA-B27: часто положителен при артрите, ассоциированном с энтезитом, связан с острым рецидивирующим передним увеитом.
• СОЭ и СРБ: повышены при системном подтипе, но часто нормальны при олигоартикулярном подтипе.

Интервал скрининга (в зависимости от риска)

Критерии стратификации риска включают подтип ЮИА, положительность АНА, возраст начала и продолжительность заболевания. ^{3, 4)}

Уровень риска	Основные критерии	Частота скрининга
Высокий риск	Олигоартрит + АНА-положительный + возраст начала ≤ 6 лет + длительность заболевания < 4 года	Каждые 3 месяца
Средний риск	Частично соответствует вышеуказанным критериям	Каждые 6 месяцев
Низкий риск	Системная форма, РФ-положительный полиартрит, ERA, возраст начала > 6 лет	Каждые 12 месяцев (только в течение 2 лет)

• При приеме МТХ или моноклонального ингибитора ФНО частоту скрининга можно снизить. ³⁾
• После 16 лет переходят к самоконтролю, однако в скандинавской когорте сообщается о 12 случаях из 434 с началом в возрасте 23 лет. ³⁾

Дифференциальная диагностика

Заболевания, сочетающие артрит и увеит, включают: анкилозирующий спондилит, синдром Рейтера, псориатический артрит, саркоидоз, воспалительные заболевания кишечника, ювенильный саркоидоз (EOS), синдром Блау, синдром TINU.

Q Как часто нужно посещать офтальмолога?

A

Это зависит от риска. При высоком риске (олигоартрит, ANA-положительный, начало до 6 лет, длительность заболевания < 4 лет) рекомендуется скрининг каждые 3 месяца. ^{3, 4)} При среднем риске — каждые 6 месяцев, при низком риске (системная форма, RF-положительный полиартрит и др.) — наблюдение каждые 12 месяцев в течение 2 лет. Важно устанавливать интервал индивидуально совместно с детским ревматологом и офтальмологом.

5. Стандартное лечение

Ведение увеита, ассоциированного с ЮИА, обычно требует совместного наблюдения детского ревматолога и офтальмолога. Долгосрочный контроль воспаления является основой профилактики осложнений и сохранения зрения. Рекомендации по лечению увеита предполагают начало с местной терапии и поэтапное введение иммуномодулирующей терапии и биологических препаратов при рефрактерных случаях. ⁸⁾

Местное лечение глаз (первый шаг)

• Бетаметазон (Риндерон) 0,1% глазные капли : 4–6 раз в день (активная фаза). Используется для острого контроля воспаления.
• Дексаметазон глазные капли : Эквивалентный эффект.
• Мидриатики (Мидрин P глазные капли) : 1–3 раза в день. Профилактика задних синехий и управление зрачком. В период затихания воспаления возможно наблюдение только с мидриатиками.

Осторожно при длительном применении местных стероидов

Применение менее 3 раз в день считается низкорисковым в отношении катаракты, но повышение внутриглазного давления и катаракта являются типичными побочными эффектами стероидных глазных капель. При длительном применении необходим регулярный мониторинг внутриглазного давления и хрусталика.

Системная иммуномодулирующая терапия

Препарат	Дозировка и применение	Место в терапии
Метотрексат (MTX)	10–15 мг/м²/нед (подкожно или перорально)	Первая линия. Риск увеита ОР 0,14–0,63
Адалимумаб	Вес <30 кг: 20 мг/2 нед, ≥30 кг: 40 мг/2 нед (подкожно)	Вторая линия при неэффективности MTX. Эффективность подтверждена в исследовании SYCAMORE
Инфликсимаб	5 мг/кг, на 0/2/6 неделе, затем каждые 8 недель (внутривенно)	Вариант для рефрактерных случаев
Тоцилизумаб (ингибитор ИЛ-6)	Одобрен для артрита ЮИА	Доказательства для увеита накапливаются
Этанерцепт	—	Неэффективен при увеите (так как ингибитор рецептора ФНО)

Метотрексат (MTX) является препаратом первой линии иммуномодулирующей терапии увеита, ассоциированного с ювенильным идиопатическим артритом. ⁵⁾ Эффект развивается в течение 4–12 недель. В 27–48% случаев монотерапия MTX недостаточно контролирует воспаление, а у 20% пациентов возникают побочные эффекты (рвота, нарушение функции печени). ²⁾

Адалимумаб применяется в качестве терапии второй линии при неэффективности MTX. Исследование SYCAMORE (Ramanan 2017) — двойное слепое РКИ, показавшее значительное снижение частоты неудач лечения с 60% в группе монотерапии MTX до 27% в группе комбинации MTX+адалимумаб (P<0,0001). ⁶⁾ Препарат одобрен для лечения неинфекционного увеита у детей. Являясь моноклональным антителом к ФНО, он обладает защитным эффектом в отношении увеита, в отличие от ингибитора рецептора ФНО этанерцепта. ³⁾

Исследование ADJUVITE (Quartier 2018) — двойное слепое РКИ адалимумаба при раннем хроническом переднем увеите, ассоциированном с ЮИА. ⁷⁾ Оно рассматривается как исследование, демонстрирующее преимущества раннего начала терапии.

Перед началом терапии ингибитором ФНО обязательно проведение скрининга на туберкулез, ВГВ и оценка инфекционного статуса. Введение и контроль должны осуществляться в сотрудничестве с офтальмологом, являющимся членом Общества по воспалительным заболеваниям глаз. ⁹⁾

Лечение осложнений

• Лентовидная дистрофия роговицы: хелатирование ЭДТА, эксимерлазерная абляция.
• Сочетанная катаракта: факоэмульсификация + имплантация интраокулярной линзы (проводится после подтверждения контроля воспаления). У маленьких детей интраокулярную линзу могут не имплантировать, выбирая коррекцию контактными линзами. Для профилактики амблиопии одновременно выполняют заднюю капсулотомию и переднюю витрэктомию.
• Вторичная глаукома: капли, подавляющие продукцию водянистой влаги. При рефрактерных случаях рассматривают трабекулотомию, трабекулэктомию или имплантацию клапана Бэрвельдта.

Q Обязательно ли применять адалимумаб?

A

Не обязательно, но исследование SYCAMORE (Ramanan 2017) показало значительное снижение частоты неудач лечения с 60% при монотерапии MTX до 27% при добавлении адалимумаба. ⁶⁾ Текущий стандартный подход заключается в первоначальном применении MTX и рассмотрении добавления адалимумаба при недостаточном контроле воспаления. Для сохранения будущего зрения ребенка при необходимости рекомендуется агрессивная терапия.

6. Патофизиология и детальные механизмы развития

Патогенез увеита, ассоциированного с ЮИА, полностью не выяснен, но предполагается, что основную роль играют иммунологические механизмы.

Клеточный иммунитет: CD4+ T-клетки (с преобладанием Th17) инфильтрируют ткань увеального тракта и продуцируют IL-17, IL-6 и TNF-α. Чрезмерная продукция провоспалительных цитокинов повышает проницаемость сосудистого эндотелия, что приводит к отеку радужки и цилиарного тела и стойкой инфильтрации воспалительными клетками. В синовиальной оболочке суставов образование паннуса ведет к разрушению хряща и кости, но также индуцируются системные симптомы, такие как лихорадка, утомляемость, анемия и задержка роста.

Связь с аутоантителами: Положительность по антинуклеарным антителам (АНА) наблюдается примерно в 80% случаев увеита. Сообщалось об ассоциациях с HLA-DR5 (DRB1*1101) и HLA-DR11 при олигоартикулярной форме. Также вовлечены аутоантиген-специфический T-клеточный ответ и активация классического пути комплемента.

Патологическая диссоциация с артритом: Увеит может сохраняться независимо даже после стихания симптомов артрита. Поскольку он поддерживается различными воспалительными путями, необходимо постоянное офтальмологическое наблюдение, даже если артрит находится в стадии ремиссии.

Основные изменения тканей в результате хронического воспаления:

• Лентовидная дистрофия роговицы (32%): отложение кальция в слое Боумена под эпителием роговицы.
• Задние синехии (28%): фиброзные спайки между радужкой и хрусталиком, вызывающие блокаду зрачка.
• Вторичная катаракта (22%): как воспаление, так и стероиды вызывают помутнение хрусталика.
• Вторичная глаукома (15%): нарушение оттока водянистой влаги из-за циркулярных задних синехий, стероидная глаукома.
• Кистозный макулярный отек (3%): тяжелое осложнение, влияющее на зрительный прогноз.

---

7. Последние исследования и перспективы на будущее (отчеты на стадии исследований)

Пациентам: обязательно прочитайте

Следующая информация в настоящее время находится на стадии исследований или клинических испытаний и не является стандартным лечением, доступным в обычных больницах. Это справочная информация для специалистов о будущих медицинских разработках.

Результаты исследования SYCAMORE

Двойное слепое РКИ Ramanan и соавт. (2017) показало, что в группе МТХ+адалимумаб частота неудач лечения составила 27% против 60% в группе только МТХ (P<0,0001). ⁶⁾ Это исследование послужило основанием для одобрения адалимумаба при педиатрическом неинфекционном увеите. Также накапливаются данные долгосрочного наблюдения с установленными критериями прекращения исследования.

Прогноз зрения в эпоху биологических препаратов

В ретроспективном исследовании Cann и соавт. (2018) в районе Бристоля среди 166 детей с неинфекционным увеитом частота применения биологических препаратов достигла 35%, частота потери зрения (logMAR > 0,3) составила 0,05 на глаз-год, а тяжелой потери зрения (logMAR ≥ 1,0) — 0,01 на глаз-год. ²⁾ Это улучшение по сравнению с показателем 0,10 на глаз-год до внедрения биологических препаратов, что демонстрирует прогресс в лечении.

Пересмотренные рекомендации MIWGUC 2023

Последние рекомендации многонациональной рабочей группы (MIWGUC) под руководством Foeldvari и соавт. (2023) четко рекомендуют раннее назначение адалимумаба при рефрактерном к МТХ увеите, ассоциированном с ЮИА, и не рекомендуют выбирать этанерцепт для лечения увеита. ¹⁰⁾

Ингибиторы JAK и новые препараты

Эффективность ингибиторов JAK, таких как руксолитиниб и тофацитиниб, при рефрактерном увеите, ассоциированном с ЮИА, была описана в отдельных клинических случаях и небольших сериях, однако на данный момент убедительных доказательств нет.

Проблемы перехода во взрослую жизнь

В скандинавской когорте были подтверждены случаи заболевания после перехода во взрослую жизнь в возрасте старше 16 лет (12 новых случаев из 434 в возрасте 23 лет), что подчеркивает необходимость бесшовного перехода от детской к взрослой помощи. ³⁾ Поскольку МТХ и ММФ обладают тератогенным действием, адалимумаб считается относительно безопасным вариантом для женщин детородного возраста.

---

8. Список литературы

1. Clarke SLN, Sen ES, Ramanan AV. Juvenile idiopathic arthritis-associated uveitis. Pediatr Rheumatol. 2016;14:27.
2. Cann M, Ramanan AV, Crawford A, et al. Outcomes of non-infectious Paediatric uveitis in the era of biologic therapy. Pediatr Rheumatol Online J. 2018;16(1):51. doi:10.1186/s12969-018-0266-5. PMID:30081917; PMCID:PMC6080499.
3. Leinonen S. A Nordic screening guideline for juvenile idiopathic arthritis-related uveitis. Acta Ophthalmologica. 2023;101:465-468.
4. Angeles-Han ST, Ringold S, Beukelman T, et al. 2019 American College of Rheumatology/Arthritis Foundation Guideline for the Screening, Monitoring, and Treatment of Juvenile Idiopathic Arthritis-Associated Uveitis. Arthritis Care Res. 2019;71(6):703-716.
5. Heiligenhaus A, Michels H, Schumacher C, et al. Evidence-based, interdisciplinary guidelines for anti-inflammatory treatment of uveitis associated with juvenile idiopathic arthritis. Rheumatol Int. 2012;32(5):1121-1133.
6. Ramanan AV, Dick AD, Jones AP, et al. Adalimumab plus Methotrexate for Uveitis in Juvenile Idiopathic Arthritis (SYCAMORE). N Engl J Med. 2017;376(17):1637-1646.
7. Quartier P, Baptiste A, Despert V, et al. ADJUVITE: a double-blind, randomised, placebo-controlled trial of adalimumab in early onset, chronic, juvenile idiopathic arthritis-associated anterior uveitis. Ann Rheum Dis. 2018;77(7):1003-1011.
8. 日本眼炎症学会. ぶどう膜炎診療ガイドライン. 日眼会誌. 2019;123(6):635-696.
9. 日本眼炎症学会 TNF阻害薬使用検討委員会. 非感染性ぶどう膜炎に対するTNF阻害薬使用指針および安全対策マニュアル（改訂第2版、2019年版）. 日眼会誌. 2019.
10. Foeldvari I, Maccora I, Petrushkin H, et al. New and updated recommendations for the treatment of JIA associated uveitis (MIWGUC). Arthritis Care Res. 2023;75(5):975-982.