재발성 다발성 연골염에 동반된 안병변 (Relapsing Polychondritis Ocular Manifestations)

이 질환의 요점

• 재발성 다발성 연골염은 전신 연골 조직에 반복적인 염증을 일으키는 자가면역 희귀 질환으로, 일본에서 지정 난치병 384번으로 지정되어 있습니다.
• 안구 병변은 환자의 50~65%에서 나타나며, 공막염 및 상공막염이 가장 대표적인 안구 증상입니다³⁾.
• 전방 포도막염은 종종 전방 축농을 동반한 심한 염증 양상을 보이며, 베체트병 및 HLA-B27 관련 포도막염과의 감별이 중요합니다¹⁾.
• 진단은 McAdam 기준(6항목 중 3항목 이상) 또는 Damiani-Levine 개정 기준에 따른 임상 진단이며, 특이적 혈액 검사는 존재하지 않습니다²⁾⁹⁾.
• II형 콜라겐 자가항체는 환자의 20~50%에서 양성으로 나타나며, 진단 보조에 유용합니다⁴⁾.
• 치료는 중증도에 따라 NSAIDs, 스테로이드, 면역억제제, 생물학적 제제를 단계적으로 사용합니다⁶⁾.
• 60세 이상 남성에서 재발성 다발성 연골염 유사 증상이 나타나는 경우, VEXAS 증후군(UBA1 유전자 체세포 돌연변이)의 감별이 필수적입니다⁵⁾.

1. 재발성 다발성 연골염에 동반된 안구 병변

재발성 다발성 연골염(RP)은 전신 연골 조직에 반복적인 염증을 일으키는 비교적 드문 자가면역 질환입니다. 기관 연골을 포함한 모든 연골 조직 외에도 프로테오글리칸이 풍부한 조직인 눈, 심혈관계, 내이가 표적이 됩니다. 40~50대에 호발하며 성별 차이는 없으나 여성에 다소 많다는 보고도 있습니다. 골수이형성증후군(MDS), 전신 혈관염, 교원병과 합병될 수 있습니다.

안구 병변은 환자의 50~65%에서 나타나며, 공막염 및 상공막염이 대표적입니다³⁾. 안과 증상이 초발 증상이 되어 진단의 계기가 되는 경우도 있습니다⁸⁾. 재발성 다발성 연골염은 지정 난치병 384번으로 지정되어 있습니다.

안구 병변이 있는 경우, 베체트병 및 HLA-B27 관련 포도막염과의 감별이 중요합니다. 특히 전방 축농을 동반한 심한 염증 소견에서는 안장코, 이개 연골 압통 등의 미미한 전신 증상에 대해 적극적으로 문진해야 합니다. 포도막염 진료 가이드라인(2019년)에서는 본 질환을 교원병에 동반된 포도막염으로 위치 짓고, 안과 선별 검사의 중요성을 강조하고 있습니다¹⁾.

Q 재발성 다발성 연골염은 어떤 질환인가요?

A

전신 연골 조직에 반복적인 염증을 일으키는 희귀 자가면역 질환으로, 지정 난치병 384번으로 지정되어 있습니다. 이개, 코, 기도, 관절 연골 외에도 눈, 심혈관계, 내이에도 병변이 미칩니다. 4050대에 호발하며, 관해와 악화를 반복하면서 경과합니다. 안구 병변은 환자의 5065%에서 나타나며, 공막염 및 상공막염이 가장 빈도가 높은 병변입니다³⁾.

2. 주요 증상과 임상 소견

자각 증상

눈의 자각 증상으로 다음과 같은 것들이 나타납니다.

• 안통: 공막염의 특징적인 박동성 통증 및 압통. 안구 압박 시 악화되고 밤에 심해지는 경향이 있습니다.
• 충혈: 공막 및 결막 혈관 확장으로 인한 심부 충혈.
• 시력 저하: 포도막염, 각막 혼탁, 시신경염, 망막 병변으로 인해 발생합니다.
• 복시: 외안근 마비로 인한 안구 운동 장애.
• 시야 흐림 및 비문증: 유리체 염증이나 혼탁을 동반하는 경우.
• 안구 돌출감: 안와 내 연골 및 조직 염증으로 인한 것.

전신의 초발 증상으로 이개의 통증, 발적, 변형이 가장 흔하게 나타납니다. 그 외에 비근부 변형(안장코), 쉰 목소리, 호흡 곤란, 난청, 어지러움, 관절통이 선행하거나 동시에 나타납니다.

임상 소견 (안과적 소견)

공막염 및 상공막염

상공막염: 충혈 및 경미한 통증을 나타냅니다. 단안성 또는 양안성 모두 발생할 수 있습니다.

미만성 공막염: 공막 전반의 발적 및 압통. 심부 혈관 확장이 현저합니다.

결절성 공막염: 공막 위에 붉은 결절을 형성합니다. 압통이 심합니다.

괴사성 공막염: 가장 중증인 유형. 공막이 얇아지고 천공 위험이 동반됨. 주변부 각막 궤양(각막 용해)과 관련됨.

전안부 및 각막

전방 포도막염: 주로 전방 플레어 및 세포 침윤이 주된 소견. 전방 축농(고름 저류)을 동반한 심한 염증 소견이 보이며, 베체트병과의 감별이 필요함.

주변부 각막염/궤양: 윤부 주변의 실질 침윤 및 궤양 형성. 괴사성 공막염에 속발하는 경우가 많음.

각막 용해(주변부 궤양성 각막염): 중증 예에서는 각막 천공에 이를 위험이 있음. 응급 대응이 필요함.

후안부 및 시신경

망막병증: 면화반, 망막 출혈, 망막 혈관 폐쇄, 장액성 망막 박리가 관찰됨.

시신경염: 염증성 또는 혈관 폐쇄성 허혈이 원인으로 추정됨.

외안근 마비: 안와 내 염증 파급으로 인한 복시를 유발함.

안구 돌출: 안와 연골 및 안와 조직의 염증으로 인한 안구 전방 편위.

임상 소견(전신 소견)

• 이개 연골염(가장 많음): 한쪽 또는 양쪽의 급성~아급성 이개 통증, 발적, 변형
• 다발성 관절염: 비미란성이며 대칭적. 여러 관절에 걸침
• 비연골염: 콧등의 통증, 변형(안장코)
• 기도 연골염: 후두 및 기관 협착. 성대 부종, 쉰 목소리, 천명, 호흡 곤란
• 내이 장애: 난청, 이명, 어지럼증
• 심혈관 병변: 대동맥판 역류, 대동맥류, 심낭염
• 신장 병변: 사구체신염 (드물게)

Q 공막염이 반복될 때 재발성 다발연골염의 가능성이 있습니까?

A

반복되는 공막염 및 상공막염은 재발성 다발연골염을 포함한 전신 자가면역 질환의 중요한 징후입니다. 특히 귓바퀴의 통증, 발적, 변형이나 코의 변형(안장코)을 동반하는 경우 본 질환을 적극적으로 의심하고 이비인후과 또는 면역알레르기내과로 의뢰합니다. 자각 증상이 미미하더라도 문진에서 귓바퀴 및 코뿌리의 압통을 확인하는 것이 진단의 단서가 됩니다. 포도막염 진료 가이드라인에서도 체계적인 선별검사가 권장됩니다¹⁾.

3. 원인 및 위험 요인

자가면역 기전

공막 및 연골 조직에 풍부한 제2형 콜라겐에 대한 자가항체가 병태의 중심으로 간주됩니다. 환자의 약 20~50%에서 제2형 콜라겐 자가항체가 양성이며, 류마티스 관절염에서 발견되는 동일 항체보다 높은 수치로 보고되었습니다⁴⁾. 또한 기도 연골에 특이적인 매트릴린-1(matrilin-1) 자가항체가 일부 환자에서 검출됩니다.

조직병리학적으로 림프구, 형질세포, 대식세포, 호중구의 침윤이 관찰됩니다. 파괴된 연골 기질은 섬유 결합 조직으로 대체됩니다. 공막 병변에서는 염증 세포 침윤과 혈관염이 관찰되며, 상공막염에서는 탄력 섬유의 호염기성 감소 및 파열이 특징적입니다. 공막, 상공막, 각막 주변부는 프로테오글리칸이 풍부한 조직으로 연골과 유사한 항원성을 가지므로 안구 병변의 표적이 됩니다.

유전적 소인 및 동반 질환

HLA-DR4와의 연관성이 보고되었습니다. MDS, 전신 혈관염, 류마티스 관절염, 전신 홍반성 루푸스(SLE) 등의 전신 자가면역 질환에 동반될 수 있습니다.

VEXAS 증후군과의 연관성

2020년에 기술된 VEXAS 증후군은 X 염색체의 UBA1 유전자 체세포 돌연변이로 인해 발생하는 자가염증성 질환으로, 재발성 다발연골염과 유사한 증상을 나타내는 것으로 밝혀졌습니다⁵⁾. 60세 이상 남성에 호발하며, 혈구 감소, MDS, 재발성 귓바퀴 연골염, 피부 병변, 안구 염증 등을 초래합니다. 기존에 재발성 다발연골염으로 진단되었던 고령 남성 환자의 일부가 VEXAS 증후군일 가능성이 있으며, 치료 방침이 다르므로 정밀 검사가 중요합니다.

환자분들께

재발성 다발연골염은 자가면역 질환으로 확실한 예방법은 없습니다. 안통, 충혈, 시력 저하, 안구 돌출감, 복시 등의 안구 증상이 나타나면 즉시 안과를 방문하십시오. 귓바퀴의 부종이나 통증, 코의 변형, 목소리 쉼, 호흡 곤란 등을 안구 증상과 함께 느끼는 경우 류마티스·교원병과 진료도 고려하십시오.

4. 진단 및 검사 방법

진단 기준

이 질환에 특이적인 혈액 검사 소견은 없으며, 임상 증상, 혈액 검사, 조직 생검의 종합적인 판단에 기반하여 진단합니다. 다음 두 가지 진단 기준이 사용됩니다²⁾⁹⁾.

재발성 다발성 연골염 진단에 사용되는 McAdam 1976 기준(6항목):

항목	내용
1	양측 귓바퀴 연골염
2	비미란성 다발성 관절염
3	코 연골염
4	눈 염증(결막염, 각막염, 공막염, 상공막염, 포도막염)
5	호흡기 연골염(후두 및 기관 연골)
6	달팽이관/전정 기능 장애 (난청, 이명, 어지럼증)

McAdam 기준 (1976)²⁾: 위 6개 항목 중 3개 이상 충족.

Damiani-Levine 수정 기준 (1979)⁹⁾: 다음 중 하나를 충족:

• McAdam 기준 3개 이상 충족
• 1개 항목 이상 + 조직병리학적 확인 (연골의 염증성 변화)
• 2개 항목 이상 + 스테로이드 또는 답손에 대한 반응성

안구 병변만으로 진단은 어렵습니다. 반복되는 상공막염/공막염에 귓바퀴의 통증, 발적, 변형이 동반될 때 본 질환을 의심하고 이비인후과 또는 면역알레르기내과에 의뢰합니다.

안과 검사

• 세극등 현미경 검사: 공막 충혈, 결절, 괴사 패턴 평가; 전방 염증(플레어, 세포) 및 전방 축농 확인
• 안저 검사/OCT: 면화반, 망막 출혈, 장액성 박리, 망막 혈관 폐쇄 평가
• 형광 안저 혈관 조영술(FA): 혈관염, 혈관 폐쇄, 시신경염 평가
• 초음파 B-스캔: 후부 공막염 진단 (후부 테논낭 내액 저류, T-징후)

전신 검사

• 혈액 검사: 백혈구 증가, CRP 상승, ESR 항진 (비특이적 염증 소견). 제2형 콜라겐 자가항체 (양성률 20~50%)⁴⁾. ANCA, RF, 항핵항체 (합병 질환 감별)
• 영상 검사: X-ray (귀 연골 석회화), CT (후두/기관벽 비후, 석회화)
• 포도막염 GL 권장 선별 검사: CBC, 생화학, CRP, ANCA, HLA-B27 등¹⁾
• 기관지내시경, 심초음파 (필요 시)

감별 진단

• 베체트병: 전방축농성 포도막염이 공통. 구강 아프타, 외음부 궤양, 피부 증상 유무로 감별.
• HLA-B27 관련 포도막염 (강직성 척추염, 반응성 관절염 등): 척추/천장관절 병변, HLA-B27 검사로 감별.
• 육아종성 다혈관염(GPA): 안장코, 공막염이 공통. PR3-ANCA, 조직 생검으로 감별.
• VEXAS 증후군: 60세 이상 남성에서 재발성 다발연골염 유사 증상 시 반드시 감별. UBA1 유전자 체세포 돌연변이 확인 필요⁵⁾.

Q 진단을 확정하기 위해 어떤 검사가 필요한가요?

A

특이적인 확진 검사는 없으며, McAdam 기준(6항목 중 3항목 이상) 또는 Damiani-Levine 개정 기준에 따른 임상 진단이 기본입니다²⁾⁹⁾. 안과에서는 세극등, 안저, OCT, FA, 초음파 B모드를 시행합니다. 전신 검사로 CRP, ESR, 제2형 콜라겐 항체, ANCA, CT 등을 시행합니다. 최종적으로 이비인후과, 류마티스내과와의 다과 협진을 통한 종합적 판단이 필요합니다.

5. 표준 치료법

치료 방침은 병변의 중증도와 부위에 따라 결정합니다. 안 병변에 대한 국소 치료와 전신적 염증 조절을 병행합니다.

중증도별 전신 치료

중증도	대상 병변	치료 약물 및 용량
경증	상공막염, 경증 관절염	NSAIDs (록소프로펜, 디클로페낙 등)
중등증	공막염, 전방 포도막염	프레드니솔론 0.5~1 mg/kg/일, 점감
중증	괴사성 공막염, 후두기관연골염, 심혈관 병변	메틸프레드니솔론 1 g/일×3일 (펄스 요법)
불응성	스테로이드 의존성, 감량 어려움	면역억제제 + 생물학적 제제

면역억제제

스테로이드 감량 중 재발하거나 스테로이드 의존성인 경우 면역억제제를 추가한다.

• 메토트렉세이트: 10~25 mg/주 (경구 또는 피하 주사; 엽산 보충을 동시에 시행)
• 아자티오프린: 1~2 mg/kg/일
• 사이클로스포린(네오랄®): 3~5 mg/kg/일. 불응성 포도막염 및 공막염에 유용함. 스테로이드 경구 감량 시 염증 재발이 반복되는 경우 경구 병용이 치료 선택지가 됩니다.
• 사이클로포스파미드: 중증 혈관염 동반 시 사용

생물학적 제제

여러 증례 보고 및 증례 집적 연구에서 유효성이 보고되었습니다⁶⁾.

• 항TNF-α 제제: 인플릭시맙, 아달리무맙(공막염, 포도막염, 전신 염증에 효과적)
• 항IL-6 수용체 항체: 토실리주맙(불응성 공막염, 포도막염에 효과적)
• CTLA4-Ig: 아바타셉트
• 항CD20 항체: 리툭시맙(괴사성 공막염, 혈관염 동반 예)

Moulis 등(2018)의 프랑스 국내 다기관 연구에서는 인플릭시맙, 아달리무맙, 토실리주맙을 포함한 생물학적 제제가 불응성 재발성 다발연골염 관리에 유용하다고 보고되었습니다⁶⁾. 무작위 대조 시험은 시행되지 않았으며, 모두 보험 적용 외 사용입니다.

안과 국소 치료

상공막염 및 경증 공막염

• 플루메트론(플루오로메톨론) 점안액 0.1% 1일 4회
• NSAIDs 점안액(인도메타신 등)

미만성 및 결절성 공막염

• 린데론(베타메타손) 점안액 0.1% 1일 4~6회, 린데론 A 연고 취침 전 점안
• 결막하 주사: 트리암시놀론 아세토나이드 20mg 월 1회, 또는 덱사메타손 2mg 1~2주마다
• 국소 치료 무효례: 프레드니솔론(프레도닌®) 20~30mg/일 분할 2회 경구 감량

중증·전주위 공막염

• 프레드니솔론 30~60mg/일부터 감량
• 스테로이드 펄스: 솔루메드롤® 1g/일×3일(보험 적용 외)
• 난치례: 사이클로스포린(네오랄®) 5mg/kg/일 추가(보험 적용 외)

포도막염

• 스테로이드 점안(베타메타손 0.1% 빈번 점안) + 산동제(홍채 뒤 유착 예방) ¹⁾
• 난치례: 프레드니솔론 전신 투여
• 사이클로스포린 3~5mg/kg/일 경구 병용

주변부 각막 용해(응급)

• 천공 위험이 있으므로 스테로이드 점안은 신중히 사용
• 입원 관리 및 전신 면역억제 요법 강화
• 양막 이식·표층 각막 이식(조직 보강)

치료 시 주의사항

• 공막염에 대한 스테로이드 점안액 장기 사용은 안압 상승 및 백내장 위험이 있습니다. 정기적인 안압 모니터링이 필요합니다.
• 괴사성 공막염은 공막 천공 위험이 있으며, 결막하 국소 주사는 천공을 촉진할 수 있으므로 신중히 시행해야 합니다.
• 전신 스테로이드 장기 투여 시 골다공증, 감염, 당뇨병, 위장관 출혈 위험에 유의해야 합니다.
• 면역억제제 및 생물학적 제제 사용 중에는 결핵, 폐포자충 폐렴 등 기회감염 선별검사와 예방이 필요합니다.
• 생명을 위협하는 기도 병변이 있는 경우 안과 치료와 병행한 집중적인 전신 관리가 필요합니다.

Q 눈의 염증만으로 재발성 다발연골염을 치료할 수 있습니까?

A

안구 병변이 경증(상공막염, 경증 전방 포도막염)인 경우 안과 국소 치료만으로도 대응 가능한 경우가 있습니다. 그러나 중증 공막염, 괴사성 공막염, 난치성 포도막염에서는 전신 스테로이드 및 면역억제제가 필요합니다. 또한 후두기관 병변, 심혈관 병변 등 생명을 위협하는 전신 병변을 간과하지 않도록 내과와의 협력이 필수적입니다.

6. 병태생리학 및 상세한 발병 기전

연골 조직의 선택적 손상

재발성 다발연골염의 원인은 알려져 있지 않지만, 제2형 콜라겐에 대한 자가면역 기전이 관여하는 것으로 생각됩니다. 공막, 상공막, 각막 주변부는 프로테오글리칸이 풍부한 조직으로 연골과 유사한 항원성을 가지므로 안구 병변의 주요 표적이 됩니다.

T 세포(CD4+)와 B 세포의 협력적 자가면역 반응에 의해 연골 특이 항원(제2형 콜라겐, 매트릴린-1 등)에 대한 면역 반응이 유발됩니다. 활성화된 림프구와 대식세포가 조직 내로 침윤하고 염증성 사이토카인(TNF-α, IL-6, IL-1β)이 생성되어 조직 파괴가 진행됩니다. 파괴된 연골 기질은 최종적으로 섬유 결합 조직으로 대체됩니다.

병리조직학적 변화

상공막염에서는 탄력 섬유의 호염기성 감소와 단절, 림프구와 형질세포의 침윤이 관찰됩니다. 공막염에서는 염증 세포 침윤과 혈관염이 관찰됩니다. 연골에서는 호중구, 형질세포, 대식세포의 침윤이 연골 기질 파괴를 일으키고 최종적으로 섬유화, 석회화로 이어집니다.

VEXAS 증후군의 병태

VEXAS 증후군은 X 염색체의 UBA1 유전자(유비퀴틴 활성화 효소 E1)의 체세포 돌연변이로 인해 유비퀴틴-프로테아좀 경로와 자가포식 기능이 손상되어 강한 선천 면역계 활성화를 초래하는 질환입니다⁵⁾. 병리학적으로 재발성 다발연골염, MDS, 난치성 피부 병변이 중복되어 나타납니다. 60세 이상 남성의 새 진단 사례에서는 유전자 검사를 통한 감별이 권장됩니다.

예후 관련 인자

호흡기 감염, 심혈관 병변, 전신 혈관염, 중추신경 병변의 합병은 예후 불량 인자입니다. 안구 병변 자체로 인한 시력 상실의 주요 원인은 괴사성 공막염에 이차적인 각막 천공, 시신경염, 망막 혈관 폐쇄 등입니다.

7. 최신 연구와 향후 전망 (연구 단계 보고)

환자분께: 반드시 읽어주십시오

다음 내용은 현재 연구 단계 또는 임상 시험 중인 것으로, 일반 병원에서 받을 수 있는 표준 치료가 아닙니다. 향후 의료 발전에 관한 전문가용 참고 정보입니다.

VEXAS 증후군의 인식과 JAK 억제제

2020년 Beck 등의 VEXAS 증후군 발견으로, 기존에 재발성 다발연골염으로 진단되었던 고령 남성 환자의 일부가 다른 병태임이 밝혀졌습니다⁵⁾. 후향적 연구에서 JAK 억제제(룩소리티닙, 토파시티닙)의 치료 효과가 입증되었으며, 룩소리티닙은 다른 JAK 억제제보다 더 높은 유효성을 보일 가능성이 있습니다⁷⁾. 골수 이식을 통한 완치 사례도 보고되었지만, 적응증과 유효성에 대한 근거는 제한적입니다.

생물학적 제제의 전개

Petitdemange 등(2022)의 체계적 검토에서는 토실리주맙이 안구 염증(공막염, 포도막염) 조절에 효과적일 가능성을 보여주는 여러 증례 및 소규모 연구가 축적되었습니다³⁾. 무작위 대조 시험은 수행되지 않았으며, 전향적 증거의 축적이 향후 과제입니다.

호흡 기능 관리와 다학제 접근

기도 연골염으로 인한 기관 협착은 급성 호흡 부전을 초래할 수 있습니다. 안과 관리와 병행하여 호흡 기능 및 심장 기능의 정기적 모니터링이 중요하며, 이비인후과, 호흡기내과, 류마티스내과, 안과의 협력을 통한 다학제 진료 체계가 필요합니다¹⁰⁾.

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8. 참고문헌

1. 日本眼炎症学会 ぶどう膜炎診療ガイドライン. 日眼会誌. 2019;123(6):635-696.

2. McAdam LP, O’Hanlan MA, Bluestone R, Pearson CM. Relapsing polychondritis: prospective study of 23 patients and a review of the literature. Medicine (Baltimore). 1976;55:193-215.

3. Petitdemange A, et al. Treatment of relapsing polychondritis: a systematic review. Clin Exp Rheumatol. 2022;40(Suppl 134):81-85.

4. Foidart JM, et al. Antibodies to type II collagen in relapsing polychondritis. N Engl J Med. 1978;299:1203-1207.

5. Beck DB, Ferrada MA, Sikora KA, et al. Somatic mutations in UBA1 and severe adult-onset autoinflammatory disease (VEXAS syndrome). N Engl J Med. 2020;383:2628-2638.

6. Moulis G, et al. Efficacy and safety of biologics in relapsing polychondritis: a French national multicentre study. Ann Rheum Dis. 2018;77:1172-1178.

7. Heiblig M, et al. Ruxolitinib is more effective than other JAK inhibitors to treat VEXAS syndrome: a retrospective multicenter study. Blood. 2022;140:927-931.

8. Lahmer T, et al. Relapsing polychondritis: ocular manifestations and treatment. Autoimmun Rev. 2010;9:540-546.

9. Damiani JM, Levine HL. Relapsing polychondritis—report of ten cases. Laryngoscope. 1979;89:929-946.

10. Borgia F, et al. Relapsing polychondritis: an updated review. Biomedicines. 2018;6:84.