复发性多软骨炎伴眼病变（Relapsing Polychondritis Ocular Manifestations）

复发性多软骨炎是一种全身软骨组织反复发生炎症的自身免疫性罕见疾病，在日本被指定为疑难病第384号。
眼部病变见于50%~65%的患者，巩膜炎和表层巩膜炎是最具代表性的眼部症状³⁾。
前葡萄膜炎常表现为伴有前房积脓的严重炎症，与白塞病和HLA-B27相关葡萄膜炎的鉴别至关重要¹⁾。
诊断依据McAdam标准（6项中≥3项）或Damiani-Levine修订标准进行临床诊断，无特异性血液检查²⁾⁹⁾。
II型胶原自身抗体在20%~50%的患者中呈阳性，有助于辅助诊断⁴⁾。
治疗根据严重程度逐步使用非甾体抗炎药、类固醇、免疫抑制剂和生物制剂⁶⁾。
60岁以上男性出现复发性多软骨炎样症状时，必须鉴别VEXAS综合征（UBA1基因体细胞突变）⁵⁾。

1. 复发性多软骨炎相关的眼部病变

复发性多软骨炎（RP）是一种相对罕见的自身免疫性疾病，表现为全身软骨组织的反复炎症。除包括气管软骨在内的所有软骨组织外，富含蛋白聚糖的组织如眼、心血管系统和内耳也是靶点。好发于40~50岁，无性别差异，但也有报道称女性略多。可合并骨髓增生异常综合征（MDS）、系统性血管炎和胶原病。

眼部病变见于50%~65%的患者，巩膜炎和表层巩膜炎最常见³⁾。部分病例以眼部症状为首发表现，成为诊断契机⁸⁾。复发性多软骨炎被指定为疑难病第384号。

在有眼部病变的病例中，与白塞病和HLA-B27相关葡萄膜炎的鉴别很重要。特别是伴有前房积脓的严重炎症时，需要积极询问鞍鼻、耳廓软骨压痛等轻微全身症状。葡萄膜炎诊疗指南（2019年）将本病归类为胶原病相关葡萄膜炎，强调眼科筛查的重要性¹⁾。

Q 复发性多软骨炎是一种什么样的疾病？

它是一种全身软骨组织反复发生炎症的罕见自身免疫性疾病，被指定为疑难病第384号。除耳廓、鼻、气道和关节软骨外，病变还累及眼、心血管系统和内耳。好发于40~50岁，病程反复缓解和加重。眼部病变见于50%~65%的患者，巩膜炎和表层巩膜炎是最常见的病变³⁾。

2. 主要症状和临床所见

自觉症状

眼部可出现以下自觉症状。

眼痛：巩膜炎的特征性搏动性疼痛和压痛。眼球受压时加重，夜间有恶化倾向。
充血：巩膜和结膜血管扩张引起的深部充血。
视力下降：由葡萄膜炎、角膜混浊、视神经炎或视网膜病变引起。
复视：眼外肌麻痹导致的眼球运动障碍。
视物模糊和飞蚊症：伴有玻璃体炎症或混浊时出现。
眼球突出感：由眼眶内软骨和组织炎症引起。

全身最常出现的初始症状是耳廓的疼痛、发红和变形。其他症状如鼻根部变形（鞍鼻）、声音嘶哑、呼吸困难、听力下降、头晕和关节痛可能先于或同时出现。

临床所见（眼科所见）

巩膜炎和表层巩膜炎

表层巩膜炎：表现为充血和轻度疼痛。可为单眼或双眼发病。

弥漫性巩膜炎：巩膜全周发红和压痛。深层血管扩张明显。

结节性巩膜炎：巩膜上形成红色结节。压痛明显。

坏死性巩膜炎：最严重的类型。伴有巩膜变薄和穿孔风险。与周边角膜溃疡（角膜溶解）相关。

眼前段和角膜

前葡萄膜炎：主要表现为前房闪辉和细胞浸润。可见伴有前房积脓的严重炎症，需与白塞病鉴别。

周边角膜炎/溃疡：角膜缘周围的基质浸润和溃疡形成。常继发于坏死性巩膜炎。

角膜溶解（周边溃疡性角膜炎）：重症病例有角膜穿孔风险。需要紧急处理。

眼后段和视神经

视网膜病变：可见棉絮斑、视网膜出血、视网膜血管闭塞和浆液性视网膜脱离。

视神经炎：推测由炎症性或血管闭塞性缺血引起。

眼外肌麻痹：因炎症扩散至眼眶导致复视。

眼球突出：因眼眶软骨和眼眶组织炎症导致眼球向前移位。

临床所见（全身表现）

耳廓软骨炎（最常见）：单侧或双侧急性至亚急性耳廓疼痛、发红、变形
多发性关节炎：非侵蚀性、对称性。累及多个关节
鼻软骨炎：鼻根部疼痛、变形（鞍鼻）
气道软骨炎：喉和气管狭窄。声带水肿、声音嘶哑、喘鸣、呼吸困难
内耳障碍：听力下降、耳鸣、眩晕
心血管病变：主动脉瓣反流、主动脉瘤、心包炎
肾脏病变：肾小球肾炎（罕见）

Q 反复发作的巩膜炎是否可能是复发性多软骨炎？

反复发作的巩膜炎和表层巩膜炎是包括复发性多软骨炎在内的全身性自身免疫性疾病的重要信号。特别是伴有耳廓疼痛、发红、变形或鼻部变形（鞍鼻）时，应积极怀疑本病，并转诊至耳鼻喉科或免疫过敏内科。即使自觉症状不明显，通过问诊确认耳廓和鼻根部的压痛也可成为诊断线索。葡萄膜炎诊疗指南也推荐进行系统性筛查¹⁾。

3. 病因与风险因素

自身免疫机制

针对巩膜和软骨组织中丰富的II型胶原蛋白的自身抗体被认为是病理核心。约20-50%的患者II型胶原自身抗体呈阳性，据报道其水平高于类风湿关节炎中的同种抗体⁴⁾。此外，部分患者中还检测到针对气道软骨特异性基质蛋白-1（matrilin-1）的自身抗体。

组织病理学上可见淋巴细胞、浆细胞、巨噬细胞和中性粒细胞浸润。被破坏的软骨基质被纤维结缔组织取代。巩膜病变中可见炎性细胞浸润和血管炎，表层巩膜炎的特征是弹性纤维的嗜碱性减少和断裂。巩膜、表层巩膜和角膜周边是富含蛋白聚糖的组织，具有与软骨相似的抗原性，因此成为眼部病变的靶点。

遗传易感性与合并疾病

已有报道与HLA-DR4相关。可能合并MDS、全身性血管炎、类风湿关节炎、系统性红斑狼疮（SLE）等全身性自身免疫性疾病。

与VEXAS综合征的关联

2020年描述的VEXAS综合征是一种由X染色体上UBA1基因体细胞突变引起的自身炎症性疾病，已发现其表现出类似复发性多软骨炎的症状⁵⁾。好发于60岁以上男性，表现为血细胞减少、MDS、复发性耳廓软骨炎、皮肤病变和眼部炎症。部分既往被诊断为复发性多软骨炎的老年男性病例可能实际上是VEXAS综合征，由于治疗方案不同，详细检查非常重要。

4. 诊断与检查方法

诊断标准

本病没有特异的血液检查结果，诊断基于临床症状、血液检查和组织活检的综合判断。使用以下两种诊断标准²⁾⁹⁾。

用于复发性多软骨炎诊断的McAdam 1976标准（6项）：

项目	内容
1	双侧耳廓软骨炎
2	非侵蚀性多关节炎
3	鼻软骨炎
4	眼部炎症（结膜炎、角膜炎、巩膜炎、表层巩膜炎、葡萄膜炎）
5	呼吸道软骨炎（喉和气管软骨）
6	耳蜗/前庭功能障碍（听力下降、耳鸣、眩晕）

McAdam 标准（1976）²⁾：满足上述6项中的3项或以上。

Damiani-Levine 修订标准（1979）⁹⁾：满足以下任意一项：

满足 McAdam 标准中的3项或以上
1项或以上 + 组织病理学确认（软骨的炎症性变化）
2项或以上 + 对类固醇或氨苯砜治疗有反应

仅凭眼部病变难以诊断。当反复发作的巩膜外层炎/巩膜炎伴有耳廓疼痛、发红或变形时，应怀疑本病，并转诊至耳鼻喉科或免疫过敏内科。

眼科检查

裂隙灯显微镜检查：评估巩膜充血、结节、坏死模式；检查前房炎症（闪辉、细胞）和前房积脓
眼底检查/OCT：评估棉絮状白斑、视网膜出血、浆液性脱离、视网膜血管闭塞
荧光眼底血管造影（FA）：评估血管炎、血管闭塞、视神经炎
B超：诊断后巩膜炎（后Tenon囊积液、T征）

全身检查

血液检查：白细胞增多、CRP升高、ESR加快（非特异性炎症表现）。II型胶原自身抗体（阳性率20-50%）⁴⁾。ANCA、RF、抗核抗体（用于鉴别合并疾病）
影像学检查：X线（耳廓软骨钙化）、CT（喉/气管壁增厚、钙化）
葡萄膜炎GL推荐筛查检查：CBC、生化、CRP、ANCA、HLA-B27等¹⁾
支气管镜、超声心动图（酌情）

鉴别诊断

白塞病：共同表现为前房积脓性葡萄膜炎。通过口腔阿弗他溃疡、外阴溃疡、皮肤症状鉴别。
HLA-B27相关葡萄膜炎（强直性脊柱炎、反应性关节炎等）：通过脊柱/骶髂关节病变和HLA-B27检查鉴别。
肉芽肿性多血管炎（GPA）：共同表现为鞍鼻和巩膜炎。通过PR3-ANCA和组织活检鉴别。
VEXAS综合征：60岁以上男性出现复发性多软骨炎样症状时必须鉴别。需确认UBA1基因体细胞突变⁵⁾。

Q 确诊需要哪些检查？

没有特异的确定检查，临床诊断基于McAdam标准（6项中≥3项）或Damiani-Levine修订标准²⁾⁹⁾。眼科进行裂隙灯、眼底、OCT、FA、B超检查。全身检查包括CRP、ESR、II型胶原抗体、ANCA、CT等。最终需要耳鼻喉科和风湿免疫科的多学科协作综合判断。

5. 标准治疗方法

治疗方案根据病变严重程度和部位决定。眼部病变的局部治疗与全身炎症控制并行。

按严重程度的全身治疗

严重程度	目标病变	治疗药物及剂量
轻度	上巩膜炎、轻度关节炎	NSAIDs（洛索洛芬、双氯芬酸等）
中度	巩膜炎、前葡萄膜炎	泼尼松龙 0.5～1 mg/kg/日，逐渐减量
重度	坏死性巩膜炎、喉气管软骨炎、心血管病变	甲泼尼龙 1 g/日×3 天（冲击疗法）
难治性	激素依赖、减量困难	免疫抑制剂+生物制剂

免疫抑制剂

对于激素减量过程中复发或激素依赖的病例，加用免疫抑制剂。

甲氨蝶呤：10～25 mg/周（口服或皮下注射，同时补充叶酸）
硫唑嘌呤：1～2 mg/kg/日
环孢素（新山地明®）：3～5 mg/kg/日。用于难治性葡萄膜炎和巩膜炎。当口服激素减量导致炎症复发时，联合口服治疗是治疗选择之一。
环磷酰胺：用于合并严重血管炎的病例。

生物制剂

多项病例报告和病例系列研究报道了其有效性⁶⁾。

抗TNF-α制剂：英夫利西单抗、阿达木单抗（对巩膜炎、葡萄膜炎和全身炎症有效）
抗IL-6受体抗体：托珠单抗（对难治性巩膜炎和葡萄膜炎有效）
CTLA4-Ig：阿巴西普
抗CD20抗体：利妥昔单抗（用于坏死性巩膜炎、合并血管炎的病例）

Moulis等人（2018）的法国多中心研究报告，包括英夫利西单抗、阿达木单抗和托珠单抗在内的生物制剂对难治性复发性多软骨炎的治疗有用⁶⁾。尚未进行随机对照试验，均为超说明书使用。

眼科局部治疗

表层巩膜炎和轻度巩膜炎

氟美童（氟米龙）滴眼液0.1% 每日4次
NSAIDs滴眼液（如吲哚美辛）

弥漫性和结节性巩膜炎

林得龙（倍他米松）滴眼液 0.1% 每日4-6次，林得龙A眼膏睡前使用
结膜下注射：曲安奈德20 mg每月1次，或地塞米松2 mg每1-2周1次
局部治疗无效病例：泼尼松龙（泼尼松®）20-30 mg/日，分2次口服，逐渐减量

重症/全周性巩膜炎

泼尼松龙30-60 mg/日，逐渐减量
激素冲击：甲泼尼龙琥珀酸钠（美卓乐®）1 g/日×3天（超说明书用药）
难治病例：加用环孢素（新山地明®）5 mg/kg/日（超说明书用药）

葡萄膜炎

激素滴眼液（倍他米松0.1%频繁滴眼）+ 散瞳药（预防虹膜后粘连）¹⁾
难治病例：全身使用泼尼松龙
环孢素3-5 mg/kg/日口服联合使用

周边角膜溶解（紧急）

因穿孔风险，激素滴眼液需谨慎使用
住院管理及加强全身免疫抑制治疗
羊膜移植/表层角膜移植（组织加固）

Q 仅通过眼部炎症治疗能否治愈复发性多软骨炎？

如果眼部病变较轻（表层巩膜炎、轻度前葡萄膜炎），有时仅通过局部眼科治疗即可控制。但重症巩膜炎、坏死性巩膜炎和难治性葡萄膜炎需要全身使用类固醇和免疫抑制剂。此外，必须与内科协作，避免遗漏喉气管病变和心血管病变等危及生命的全身病变。

6. 病理生理学与详细发病机制

软骨组织的选择性损伤

复发性多软骨炎的病因不明，但认为与针对II型胶原蛋白的自身免疫机制有关。巩膜、表层巩膜和角膜周边富含蛋白聚糖，具有与软骨相似的抗原性，因此成为眼部病变的主要靶点。

T细胞（CD4+）和B细胞的协调自身免疫反应引发对软骨特异性抗原（如II型胶原蛋白和基质蛋白-1）的免疫应答。活化的淋巴细胞和巨噬细胞浸润组织，产生炎症细胞因子（TNF-α、IL-6、IL-1β），导致组织破坏。被破坏的软骨基质最终被纤维结缔组织取代。

组织病理学变化

在表层巩膜炎中，可见弹性纤维嗜碱性减弱和断裂，以及淋巴细胞和浆细胞浸润。在巩膜炎中，可见炎症细胞浸润和血管炎。在软骨中，中性粒细胞、浆细胞和巨噬细胞的浸润导致软骨基质破坏，最终导致纤维化和钙化。

VEXAS综合征的病理

VEXAS综合征是由X染色体上的UBA1基因（泛素激活酶E1）体细胞突变引起，导致泛素-蛋白酶体通路和自噬功能受损，从而引发先天免疫系统强烈激活的疾病⁵⁾。病理上表现为复发性多软骨炎、MDS和难治性皮肤病变的重叠。对于60岁以上新诊断的男性，建议通过基因检测进行鉴别诊断。

预后相关因素

合并呼吸道感染、心血管病变、全身性血管炎和中枢神经系统病变是预后不良因素。眼病变本身导致视力丧失的主要原因包括坏死性巩膜炎继发的角膜穿孔、视神经炎和视网膜血管闭塞。

7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）

VEXAS综合征的认识与JAK抑制剂

2020年Beck等人发现VEXAS综合征后，揭示了部分既往诊断为复发性多软骨炎的老年男性患者实际上属于另一种疾病状态⁵⁾。回顾性研究显示JAK抑制剂（鲁索替尼、托法替布）具有治疗效果，其中鲁索替尼可能比其他JAK抑制剂显示出更高的有效性⁷⁾。也有骨髓移植治愈的病例报道，但关于适应症和有效性的证据有限。

生物制剂的进展

Petitdemange等人（2022）的系统评价中，多个病例和小规模研究积累表明托珠单抗可能有效控制眼部炎症（巩膜炎、葡萄膜炎）³⁾。尚未进行随机对照试验，前瞻性证据的积累是未来的课题。

呼吸功能管理与多学科协作

气道软骨炎引起的气管狭窄可能导致急性呼吸衰竭。与眼科管理并行，定期监测呼吸和心功能至关重要，需要耳鼻喉科、呼吸内科、风湿免疫科和眼科协作的多学科诊疗体系¹⁰⁾。

8. 参考文献

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