아달리무맙(포도막염 치료)

한눈에 보는 포인트

1. 아달리무맙이란?

아달리무맙(상품명: 휴미라)은 종양괴사인자 알파(TNF-α)에 특이적으로 결합하는 재조합 인간화 IgG1 단클론항체입니다. 분자량 148kDa, 1,330개의 아미노산으로 구성됩니다.

2002년 미국 FDA에서 류마티스 관절염으로 처음 승인되었습니다. 이후 적응증은 건선성 관절염, 강직성 척추염, 크론병, 궤양성 대장염, 판상 건선, 화농성 한선염으로 확대되었습니다. 안과 영역에서는 2016년 6월 성인의 중간부, 후부 및 전포도막염 치료제로 승인되었습니다. 소아 적응증은 2017년에 이루어졌습니다. ²⁾

활동성 비감염성 포도막염을 대상으로 한 VISUAL I 시험과 비활동성을 대상으로 한 VISUAL II 시험에서 유효성이 확립되었습니다. ⁴⁾⁵⁾ 소아 특발성 관절염 관련 포도막염에 대해서는 SYCAMORE 시험에서 아달리무맙과 메토트렉세이트 병용의 유효성이 입증되었습니다. ⁶⁾

국제적인 실제 임상 패턴 조사(전문의 221명 대상)에서 11가지 모든 비감염성 포도막염에서 아달리무맙이 생물학적 제제의 첫 번째 선택으로 나타났으며, 전체 선택률은 97.7%에 달했습니다. ¹⁾

Q 아달리무맙은 어떤 포도막염에 사용되나요?

비감염성 중간부, 후부 및 전포도막염이 주요 적응증입니다. 베체트병, 사르코이드증, 소아 특발성 관절염 관련, HLA-B27 관련, 하라다병(보그트-고야나기-하라다병) 등의 원인 질환에 널리 사용됩니다. 2016년 FDA 승인을 받았으며, 일본에서도 같은 해부터 사용 가능해졌습니다. ¹⁾²⁾

2. 주요 증상 및 임상 소견

자각 증상

아달리무맙이 적응증인 비감염성 포도막염에서는 다음과 같은 증상이 나타납니다.

시력 저하: 염증의 부위와 정도에 따라 경증에서 중증까지 다양합니다.
시야 흐림: 유리체 혼탁이나 황반 부종이 원인입니다.
비문증: 유리체 혼탁으로 인해 발생합니다. 중간부 및 후부 포도막염에서 두드러집니다.
충혈: 섬모체 충혈은 전방 염증을 반영합니다.
안통: 전방 포도막염(홍채모양체염)에서 나타납니다.
눈부심: 동공괄약근 자극으로 인해 발생합니다.

임상 소견

아달리무맙이 사용되는 주요 적응 질환의 안소견은 다음과 같습니다.

베체트병

염증 패턴: 재발 완화형 포도막염. 범포도막염이 가장 많습니다.

특징: 양안성인 경우가 많고, 전방축농, 유리체 혼탁, 망막혈관염을 동반합니다. 반복되는 발작이 시력 예후를 악화시킵니다.

소아 특발성 관절염 관련 포도막염

염증 패턴: 만성 전방 포도막염. 종종 무증상으로 진행됩니다.

특징: 양안성, 소아에 호발합니다. 대상각막변성, 후낭하백내장, 속발녹내장 등의 합병증 위험이 높습니다.

사르코이드증

발생 빈도: 안구 병변은 전체의 10~80%에서 발생하며, 포도막염이 가장 흔한 안구 증상입니다.

특징: 육아종성 염증. 양지방 같은 각막 뒤 침착물, 각도 육아종, 망맥락막 육아종을 나타냅니다.

3. 원인 및 위험 요인

아달리무맙이 치료 대상으로 하는 비감염성 포도막염은 TNF-α가 과잉 생산되는 면역 질환에 기인합니다. 주요 원인 질환은 다음과 같습니다.

베체트병: 재발 완화형 범포도막염. 시신경 및 망막 손상이 심각해지기 쉽습니다.
소아 특발성 관절염: 만성 전방 포도막염을 합병하며, 무증상으로 진행되는 경우가 많습니다.
사르코이드증: 전신성 육아종성 질환으로 안구 병변의 빈도가 높습니다.
HLA-B27 관련 질환: 강직성 척추염, 반응성 관절염 등에 동반된 급성 전방 포도막염.
원다병(포크트-고야나기-하라다병): 양안성 육아종성 포도막염.
버드샷 맥락망막병증: HLA-A29 양성자에게 흔한 후방 포도막염.

국제 조사에 따르면, 전신 면역 조절제를 시작하는 주요 적응증으로 프레드니솔론 조절 불량(94.1%), 특정 진단(89.1%), 프레드니솔론 불내성(84.2%)이 보고되었습니다. ¹⁾

TNF-α 억제는 탈수초와 관련이 있는 것으로 알려져 있으며, 다발성 경화증을 동반한 환자에게 아달리무맙은 금기입니다. ¹⁾

Q 전신 면역 조절제는 어떤 경우에 시작됩니까?

주요 시작 적응증은 프레드니솔론으로 포도막염 조절이 불량한 경우(94.1%), 특정 진단(베체트병, 소아 특발성 관절염 관련 등)이 있는 경우(89.1%), 프레드니솔론 불내성인 경우(84.2%)입니다. ¹⁾ 자세한 내용은 “표준 치료법” 항목을 참조하십시오.

4. 진단 및 검사 방법

이 섹션에서는 아달리무맙 도입 전에 필요한 선별 검사와 투여 중 모니터링 체계를 설명합니다.

도입 전 선별 검사

국제 조사에서 221명 전원이 어떤 형태로든 선별 검사를 시행했습니다. 다음 검사가 높은 빈도로 시행됩니다. ¹⁾

치료 시작 전 선별 검사의 시행률은 다음과 같습니다.

검사 항목	시행률
혈액 생화학 선별	98.2%
혈액검사	93.7%
QuantiFERON	88.7%

결핵 선별검사(QuantiFERON 검사 또는 투베르쿨린 반응 검사)는 특히 중요합니다. 잠복 결핵 감염이 확인된 경우 예방적 화학요법 후에 투여를 시작합니다. B형 간염 바이러스 검사도 필수입니다.

투여 시작 후 모니터링

안정기 환자의 평가 빈도: 6~12주마다(72.9%)¹⁾
독성 모니터링: 혈액 생화학(96.4%) 및 혈액검사(88.2%)를 12주마다(52.5%) 확인¹⁾
유도기 스테로이드 병용: 97.7%가 약효 발현까지 경구 프레드니솔론을 병용¹⁾

중증 감염 위험이 있으므로 일본 안염증학회 가이드라인에 따른 전신 모니터링이 필수적입니다.

5. 표준 치료법

투여 방법 및 용량

성인과 소아의 표준 용량은 다음과 같습니다.

성인

표준 투여: 격주 40mg 피하 투여

투여 간격: 주 1회 투여 보고도 있으나, 표준은 격주 투여입니다.

소아 (소아 특발성 관절염 관련)

10kg 이상 15kg 미만: 격주 10mg

15kg 이상 30kg 미만: 격주 20mg

30kg 이상: 격주 40mg

소아 포도막염에서는 최대 40mg으로 2주마다 24mg/m² 투여가 보고되었습니다.

치료 전략 (국제 실제 임상 패턴)

기존 약물 1차 선택: 메토트렉세이트 (57.0%)¹⁾
생물학적 제제 1차 선택: 아달리무맙 (97.7%)¹⁾
가장 흔한 병용 요법: 메토트렉세이트 + 아달리무맙 (84.0%)¹⁾
무효 판정 기준: 3~6개월 시험 기간 후 효과 없음으로 판정하고 대체 약물로 전환 (81.9%)¹⁾
생물학적 제제 우선 사용: 기존 약물보다 먼저 아달리무맙을 사용한 경험이 있는 전문의는 60.2%. 이유: 특정 포도막염 진단 (91.0%), 기존 약물 금기 (71.4%)¹⁾

치료는 일반적으로 2년 이상 지속이 필요하며, 염증 조절 유지가 목표입니다.¹⁾

질환별 치료 선택

질환별 아달리무맙 1차 선택률은 아래와 같습니다.¹⁾

포도막염 유형	사용률
소아 특발성 관절염 관련	97.3%
HLA-B27 관련	96.4%
유육종증	92.8%
베체트병	72.4%

소아 특발성 관절염 관련 포도막염에서 메토트렉세이트로 활동성이 남아 있는 경우 아달리무맙 병용이 중요한 선택지입니다. SYCAMORE 시험에서 아달리무맙과 메토트렉세이트 병용의 유효성이 확립되었습니다⁶⁾.

베체트병 안증에서 미국안과학회는 인플릭시맙 또는 아달리무맙을 1차 또는 2차 스테로이드 절약 약제로 강력히 권장합니다. 베체트병에서 전통적 약제로 아자티오프린이 52.0%에서 1차 선택으로 선택됩니다. ¹⁾

버드샷 맥락망막병증에서 전통적 약제로 마이코페놀레이트가 39.8%에서 1차 선택으로 선택됩니다. ¹⁾

일본의 치료 지침

기존 치료(스테로이드, 전통적 면역조절제)에 불응성인 비감염성 포도막염에 대해 아달리무맙이 사용되며, 스테로이드 감량 효과를 포함한 유효성이 보고되었습니다. 일본안염증학회에서 가이드라인이 제시되었으며, 중증 감염 유발 위험을 고려한 투여 전 선별검사와 투여 중 모니터링 시행이 요구됩니다.

백내장 수술과의 연관성

90% 이상의 전문의가 포도막염 환자의 백내장 수술 전 3개월 이상의 염증 진정을 요구합니다. ¹⁾ 베체트병에서는 특히 6개월 이상의 무발작 기간이 바람직합니다.

Q 아달리무맙과 메토트렉세이트는 어떻게 구분하여 사용하나요?

메토트렉세이트는 기존 면역억제제의 첫 번째 선택(57.0%), 아달리무맙은 생물학적 제제의 첫 번째 선택(97.7%)입니다. 두 약제의 병용(84.0%)이 가장 많은 치료 전략입니다. ¹⁾ 질환의 종류와 중증도에 따라 아달리무맙을 먼저 사용하기도 합니다.

Q 아달리무맙 투여 중 어떤 검사 모니터링이 필요한가요?

혈액 생화학(96.4%)과 혈구 계산(88.2%)을 12주마다 확인하는 것이 표준입니다. 안정기 환자에서는 6~12주마다 안과 평가를 시행합니다. 치료 시작 전에는 결핵 선별검사(QuantiFERON 88.7%)와 B형 간염 검사가 필수입니다. ¹⁾

6. 병태생리학·상세한 발병 기전

TNF-α의 역할

TNF-α(종양괴사인자 알파)는 다기능 염증성 사이토카인입니다. 대식세포, T세포, 비만세포, 과립구, NK세포 등에서 생성됩니다.

주요 기능은 다음과 같습니다:

NF-κB 생성 촉진: 핵 전사인자를 활성화하여 염증 유전자 발현을 유도합니다.
세포 활성화: 면역세포의 활성화, 이동 및 조직 침윤을 촉진합니다.
세포사멸 유도: 감염된 세포 제거에 관여합니다.
하류 사이토카인 유도: IL-1, IFN-γ, IL-2 등의 염증성 사이토카인 생성을 증폭시킵니다.

TNF-α의 생리적 역할은 용량 의존적입니다. 저용량에서는 감염에 대한 면역 반응을 강화하고, 고용량에서는 과도한 염증과 장기 손상을 유발합니다. 대량 급속 방출은 패혈성 쇼크의 원인이 됩니다.

아달리무맙의 작용 기전

아달리무맙은 다음 두 가지 기전으로 TNF-α를 억제합니다:

수용체 신호 차단: 가용형 및 막결합형 TNF-α 모두에 특이적으로 결합하여 p55/p75 TNF 수용체와의 상호작용을 억제합니다.
TNF 발현 세포 용해: 보체 존재 하에 막결합형 TNF-α를 발현하는 세포의 용해를 유도합니다.

이러한 기전을 통해 TNF-α가 억제되고 염증성 사이토카인 캐스케이드가 억제됩니다. ³⁾

비감염성 포도막염에서의 의의

대부분의 비감염성 포도막염은 T세포 매개 자가면역 기전이 관여하며, TNF-α가 염증 증폭의 중심 역할을 합니다. 기존 면역억제제로 조절이 불충분한 증례에 대해 VISUAL I/II 시험에서 TNF-α 억제의 유효성이 확립되었습니다⁴⁾⁵⁾.

7. 최신 연구 및 향후 전망 (연구 단계 보고)

소아 특발성 관절염 관련 포도막염의 소아 치료 발전

메토트렉세이트는 전통적으로 소아 특발성 관절염 관련 포도막염의 표준 전통 약물로 사용되어 왔습니다. 그러나 27~48%의 소아에서 염증 조절이 불량하고, 20%가 부작용을 경험합니다. ²⁾

SYCAMORE 시험(2017년, NEJM 게재)은 소아 특발성 관절염 관련 포도막염 소아를 대상으로 아달리무맙+메토트렉세이트군과 위약+메토트렉세이트군을 비교했습니다. 아달리무맙 병용군은 위약군에 비해 치료 실패까지의 시간에서 유의한 우월성을 보였으며, 소아 특발성 관절염 관련 포도막염에 대한 아달리무맙의 유효성이 확립되었습니다. ⁶⁾

장기 안전성 데이터

VISUAL III 시험(장기 공개 라벨 연장 시험)에서 안전성과 유효성의 장기 데이터가 축적되고 있습니다. ⁷⁾ 실제 임상 데이터를 포함한 장기 안전성 평가는 지속적인 과제입니다.

바이오시밀러 제제 연구

아달리무맙의 바이오시밀러(후속 생물학적 제제)에 대해, 오리지널 제품과 동등한 안전성과 유효성이 연구에서 입증되었습니다. 추가 증거 축적이 계속 진행 중입니다.

유리체내 투여 탐색

전신 투여를 피하기 위해 아달리무맙의 유리체내 주사(1.5mg, 초회, 2주 후, 이후 4주마다, 총 26주)에 대한 소규모 보고가 있습니다. ⁸⁾ 그러나 현재는 연구 단계입니다.

Q 바이오시밀러 제제는 오리지널과 동등한 효과가 있습니까?

연구에서는 바이오시밀러가 오리지널 제제와 안전성 및 유효성에서 동등한 것으로 나타났습니다. 그러나 추가 증거 축적이 진행 중이며, 전환 시에는 담당 의사와 충분히 상담하는 것이 중요합니다.

8. 참고문헌

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