Obat antikanker yang ditargetkan secara molekuler telah meningkatkan tingkat kelangsungan hidup berbagai jenis kanker. Namun, obat ini juga menghambat jalur sinyal pada jaringan normal selain sel tumor, sehingga dapat menyebabkan berbagai efek samping mata. Rentang toksisitas bervariasi dari mata kering ringan hingga komplikasi berat yang mengancam penglihatan secara langsung.
Dalam beberapa tahun terakhir, pasien yang menggunakan obat antikanker semakin sering mengunjungi klinik mata umum. Seringkali pasien sendiri tidak menyadari efek samping mata dari obat yang diberikan secara sistemik, dan dalam diagnosis gangguan epitel kornea yang tidak jelas atau penurunan penglihatan, riwayat penggunaan obat antikanker harus selalu diperiksa.
Obat kemoterapi dapat menyebabkan edema makula atau ablasi retina serosa melalui gangguan sawar darah-retina (BRB)1). Selain itu, tumor ganas itu sendiri dapat menyebabkan uveitis, sehingga seringkali sulit membedakan antara yang disebabkan obat dan yang terkait tumor1).
Sangat bervariasi tergantung kelas obat. Dengan inhibitor ALK krizotinib, gangguan penglihatan terjadi pada 65% pasien, sementara pada banyak obat, efek samping terbatas pada tingkat ringan CTCAE grade 1–2. Frekuensi pemeriksaan mata rutin yang direkomendasikan juga berbeda untuk setiap obat.
Gejala subjektif mata yang terkait dengan kemoterapi sistemik bervariasi tergantung pada kelas obat.
Temuan klinis toksisitas okular meliputi area yang luas dari segmen anterior hingga posterior mata.
Temuan Segmen Anterior
Gangguan epitel kornea: Keratitis tirosin kinase akibat inhibitor EGFR adalah contoh tipikal.
Konjungtivitis: Sering terjadi dengan inhibitor EGFR dan inhibitor HER2.
Uveitis anterior: Efek samping okular paling umum pada terapi tunggal inhibitor BRAF. Juga terlihat pada inhibitor checkpoint imun.
Kalazion dan blefaritis: Prevalensi 6,8% dengan inhibitor proteasom bortezomib.
Temuan Segmen Posterior
Ablasio retina serosa: Muncul tergantung dosis pada inhibitor MEK. Bersifat multifokal.
Edema makula: Dilaporkan pada paklitaksel, inhibitor BRAF, dan inhibitor MEK.
Oklusi vena retina: Dilaporkan pada penghambat MEK dan penghambat BCR-ABL (ponatinib).
Panuveitis: Terdapat kondisi seperti penyakit Harada yang disebabkan oleh inhibitor checkpoint imun 1).
Toksisitas okular terjadi karena jalur sinyal yang ditargetkan obat juga diekspresikan di jaringan okular normal. Berikut adalah hubungan antara kelas obat utama dan toksisitas okular.
| Kelas obat | Toksisitas mata utama | Penyakit terkait |
|---|---|---|
| Inhibitor MEK | Retinopati serosa | Melanoma metastatik |
| Inhibitor BRAF | Uveitis | Melanoma |
| Penghambat EGFR | Gangguan epitel kornea | Kanker paru non-sel kecil |
| Penghambat pos pemeriksaan imun | Uveitis | Berbagai tumor padat |
| Penghambat FGFR | Retinopati serosa | Kanker saluran empedu |
Mutasi BRAF V600E terkait dengan melanoma, serta limfoma Hodgkin, leukemia sel berbulu, adenokarsinoma paru, dan kanker kolorektal. Penghambatan MEK menekan produksi VEGF yang diinduksi IGF-1, memengaruhi permeabilitas vaskular.
Faktor risiko toksisitas okular meliputi usia lanjut dan gangguan fungsi hati-ginjal (perpanjangan dan keparahan gejala). Waktu onset bervariasi dari beberapa hari hingga beberapa bulan setelah memulai pengobatan.
Sebagian besar toksisitas mata sulit dicegah, tetapi untuk penghambat FGFR, penggunaan air mata buatan secara preventif dianjurkan. Deteksi dini sangat penting, dan untuk penghambat FGFR, pemeriksaan mata rutin diperlukan selama 4-6 bulan setelah memulai pengobatan.
Diagnosis toksisitas mata akibat obat didasarkan pada identifikasi obat yang digunakan dan hubungan temporal dengan temuan oftalmologis.
Pengobatan toksisitas okular akibat obat didasarkan pada penghentian atau pengurangan dosis obat penyebab, namun karena keseimbangan dengan pengobatan penyakit primer (kanker), kerja sama dengan dokter yang merawat sangat penting.
Uveitis akibat inhibitor checkpoint imun seringkali ringan dan pengobatan dapat dilanjutkan. Konsultasi dengan dokter yang merawat diperlukan tergantung pada tingkat keparahannya. Karena inhibisi checkpoint mengaktifkan sel T dan menginduksi respons autoimun, dapat terjadi panuveitis seperti penyakit Harada (VKH) 1).
Banyak toksisitas mata membaik setelah penghentian obat penyebab. Retinopati serosa terkait inhibitor MEK bersifat self-limiting dan dapat mereda baik dengan atau tanpa penghentian obat. Namun, beberapa kasus dapat meninggalkan perubahan ireversibel, seperti ulkus kornea akibat cetuximab dan beberapa retinopati.
Mekanisme toksisitas mata akibat kemoterapi sistemik berbeda-beda tergantung kelas obat.
Inhibitor BRAF menghambat kinase BRAF, meningkatkan infiltrasi dan aktivitas sel T ke dalam tumor. Inhibisi MEK mengaktifkan respons imun antitumor dan memengaruhi permeabilitas pembuluh darah retina melalui penekanan produksi VEGF yang diinduksi IGF-1.
Retinopati serosa akibat inhibitor MEK diyakini disebabkan oleh disfungsi pompa epitel pigmen retina karena penghambatan jalur sinyal MEK. Karena jalur FGFR berbagi jalur hilir dengan jalur MEK, inhibitor FGFR juga menyebabkan retinopati serosa yang serupa.
EGFR diekspresikan pada epitel kornea, limbus, dan konjungtiva, serta mengatur proliferasi, regenerasi, dan diferensiasi sel. Blokade jalur ini menurunkan kemampuan regenerasi epitel kornea, menyebabkan keratopati, konjungtivitis, dan mata kering. Karena EGFR juga terlibat dalam pertumbuhan bulu mata, hipertrikosis bulu mata sering muncul.
Inhibitor checkpoint imun bekerja sebagai antibodi monoklonal yang memblokir reseptor inhibitor sistem imun, meningkatkan mekanisme pengawasan tumor1). Akibat penghambatan checkpoint, insiden penyakit autoimun meningkat. Pada pasien yang menjalani terapi melanoma, reaksi seperti penyakit Harada telah dilaporkan karena berbagi antigen antara sel tumor dan melanosit normal1). Aktivasi sel T dan respons imun berikutnya merusak tight junction pembuluh darah retina, menyebabkan gangguan sawar darah-retina1).
Obat antikanker golongan taksan menghambat resintesis mikrotubulus dan menyebabkan sitotoksisitas. Mekanisme edema makula diduga terkait dengan kerusakan sawar darah-retina pada tingkat molekuler yang lebih rendah dari fluorescein, serta kecenderungan retensi cairan. Ciri khasnya adalah tidak adanya kebocoran fluorescein pada FA.
Penurunan kadar estrogen memengaruhi permukaan mata dan diduga menyebabkan disfungsi kelenjar Meibom (MGD). Pada beberapa kasus, anastrozol dan letrozol diduga memicu sindrom Sjögren de novo.
Jalur FGFR berbagi jalur sinyal hilir dengan jalur MEK. Oleh karena itu, inhibitor FGFR juga dapat menyebabkan retinopati serosa yang mirip dengan inhibitor MEK. Keduanya diduga terutama disebabkan oleh efek pada fungsi epitel pigmen retina.
Penghambat ERK adalah target hilir dari jalur MAPK, dan selain retinopati yang mirip dengan penghambat MEK, dapat menyebabkan lebih banyak edema makula kistik dan cairan intraretina.
Seri kasus pada 20 pasien menunjukkan bahwa retinopati terkait inhibitor ERK bersifat reversibel dan tidak menyebabkan kerusakan mata yang serius.
Tomkins-Netzer dkk. (2024) meneliti patofisiologi gangguan sawar darah-retina (BRB) yang disebabkan oleh obat kemoterapi (seperti cytarabine, inhibitor checkpoint imun, inhibitor BRAF, inhibitor EGFR) 1). Mereka menunjukkan bahwa karena tumor ganas itu sendiri dapat menyebabkan uveitis, sulit secara klinis untuk mengidentifikasi penyebab gangguan BRB. Mereka menyimpulkan bahwa pemahaman mekanisme kerusakan BRB akan berkontribusi pada pengembangan strategi terapi di masa depan.
Untuk epacadostat, yang saat ini dalam uji klinis, telah dilaporkan kasus uveitis sebagai laporan kasus. Data keamanan lebih lanjut masih ditunggu.
