Os medicamentos anticâncer direcionados molecularmente melhoraram as taxas de sobrevida de vários tipos de câncer. No entanto, eles também inibem as vias de sinalização em tecidos normais, além das células tumorais, podendo causar diversos efeitos colaterais oculares. A faixa de toxicidade varia de olho seco leve a complicações graves que ameaçam imediatamente a visão.
Nos últimos anos, pacientes que usam medicamentos anticâncer têm visitado cada vez mais clínicas oftalmológicas gerais. Muitas vezes, os próprios pacientes não reconhecem os efeitos colaterais oculares dos medicamentos administrados sistemicamente, e no diagnóstico de distúrbios do epitélio corneano de causa desconhecida ou diminuição da visão, é necessário verificar o histórico de uso de medicamentos anticâncer.
Os quimioterápicos podem causar edema macular ou descolamento seroso da retina através da ruptura da barreira hematorretiniana (BHR)1). Além disso, o próprio tumor maligno pode causar uveíte, tornando frequentemente difícil a diferenciação entre causa medicamentosa e relacionada ao tumor1).
Varia muito conforme a classe do medicamento. Com o inibidor de ALK crizotinibe, 65% dos pacientes apresentam distúrbios visuais, enquanto em muitos medicamentos os efeitos colaterais se limitam a graus leves CTCAE 1–2. A frequência recomendada de exames oftalmológicos de rotina também difere para cada medicamento.
Os sintomas oculares subjetivos associados à quimioterapia sistêmica variam de acordo com a classe do medicamento.
Os achados clínicos da toxicidade ocular abrangem desde o segmento anterior até o posterior do olho.
Achados do Segmento Anterior
Distúrbio do epitélio corneano: A ceratite por tirosina quinase devido a inibidores de EGFR é o exemplo típico.
Conjuntivite: Ocorre com alta frequência com inibidores de EGFR e HER2.
Uveíte anterior: É o evento adverso ocular mais comum na monoterapia com inibidores de BRAF. Também é observada com inibidores de checkpoint imunológico.
Calázio e blefarite: Prevalência de 6,8% com o inibidor de proteassoma bortezomibe.
Achados do Segmento Posterior
Descolamento seroso da retina: Aparece de forma dose-dependente com inibidores de MEK. É multifocal.
Edema macular: Relatado com paclitaxel, inibidores de BRAF e inibidores de MEK.
Oclusão da veia retiniana: Relatada com inibidores de MEK e inibidores de BCR-ABL (ponatinibe).
Panuveíte: Existe uma condição semelhante à doença de Harada causada por inibidores de checkpoint imunológico 1).
A ocorrência de toxicidade ocular decorre do fato de que as vias de sinalização alvo dos medicamentos também são expressas no tecido ocular normal. A seguir, são apresentadas as principais classes de medicamentos e sua associação com a toxicidade ocular.
| Classe de medicamento | Toxicidade ocular principal | Doenças relacionadas |
|---|---|---|
| Inibidores de MEK | Retinopatia serosa | Melanoma metastático |
| Inibidores de BRAF | Uveíte | Melanoma |
| Inibidores de EGFR | Distúrbio do epitélio corneano | Câncer de pulmão de células não pequenas |
| Inibidores de checkpoint imunológico | Uveíte | Vários tumores sólidos |
| Inibidores de FGFR | Retinopatia serosa | Colangiocarcinoma |
A mutação BRAF V600E está associada ao melanoma, além de linfoma de Hodgkin, leucemia de células pilosas, adenocarcinoma pulmonar e câncer colorretal. A inibição de MEK suprime a produção de VEGF induzida por IGF-1, afetando a permeabilidade vascular.
Fatores de risco para toxicidade ocular incluem idade avançada e disfunção hepatorrenal (prolongamento e gravidade dos sintomas). O tempo de início varia de alguns dias a vários meses após o início do tratamento.
A maioria das toxicidades oculares é difícil de prevenir, mas para inibidores de FGFR, recomenda-se o uso preventivo de lágrimas artificiais. A detecção precoce é mais importante, e para inibidores de FGFR, exames oftalmológicos regulares são necessários durante 4 a 6 meses após o início do tratamento.
O diagnóstico de toxicidade ocular medicamentosa baseia-se na identificação do medicamento utilizado e na relação temporal com os achados oftalmológicos.
O tratamento da toxicidade ocular medicamentosa baseia-se na suspensão ou redução da dose do medicamento causador, mas devido ao equilíbrio com o tratamento da doença primária (câncer), a colaboração com o médico assistente é essencial.
A uveíte causada por inibidores de checkpoint imune é frequentemente leve e o tratamento pode ser continuado. A consulta com o médico assistente é necessária dependendo da gravidade. Como a inibição do checkpoint ativa células T e induz resposta autoimune, pode ocorrer panuveíte semelhante à doença de Harada (VKH) 1).
Muitas toxicidades oculares melhoram com a suspensão do medicamento causador. A retinopatia serosa associada aos inibidores de MEK é autolimitada e pode regredir com ou sem a suspensão do medicamento. No entanto, alguns casos podem deixar alterações irreversíveis, como úlcera de córnea por cetuximabe e algumas retinopatias.
O mecanismo da toxicidade ocular da quimioterapia sistêmica varia de acordo com a classe do medicamento.
Os inibidores de BRAF inibem a quinase BRAF, aumentando a infiltração e atividade de células T no tumor. A inibição de MEK ativa a resposta imune antitumoral e afeta a permeabilidade vascular retiniana através da supressão da produção de VEGF induzida por IGF-1.
Acredita-se que a retinopatia serosa causada por inibidores de MEK seja devida à disfunção da bomba do epitélio pigmentar da retina devido à inibição da via de sinalização MEK. Como a via FGFR compartilha a via downstream com a via MEK, os inibidores de FGFR também causam retinopatia serosa semelhante.
O EGFR é expresso no epitélio da córnea, limbo e conjuntiva, e regula a proliferação, regeneração e diferenciação celular. O bloqueio dessas vias reduz a capacidade de regeneração do epitélio corneano, causando ceratopatia, conjuntivite e olho seco. Como o EGFR também está envolvido no crescimento dos cílios, a hipertricose ciliar aparece com frequência.
Os inibidores de checkpoint imunológico atuam como anticorpos monoclonais que bloqueiam receptores inibitórios do sistema imunológico, aumentando o mecanismo de vigilância tumoral1). Como resultado do bloqueio do checkpoint, a incidência de doenças autoimunes aumenta. Em pacientes em tratamento de melanoma, uma reação semelhante à doença de Harada foi relatada devido ao compartilhamento de antígenos entre células tumorais e melanócitos normais1). A ativação de células T e a resposta imune subsequente danificam as junções apertadas dos vasos sanguíneos da retina, causando ruptura da barreira hematorretiniana1).
Os quimioterápicos taxanos inibem a ressíntese de microtúbulos e causam citotoxicidade. O mecanismo do edema macular é supostamente relacionado à ruptura da barreira hematorretiniana em nível molecular menor que a fluoresceína e à tendência à retenção de líquidos. É característico não haver vazamento de fluoresceína na angiografia.
A redução dos níveis de estrogênio afeta a superfície ocular e acredita-se que cause disfunção das glândulas de Meibômio (DGM). Em alguns casos, sugere-se que anastrozol e letrozol possam desencadear síndrome de Sjögren de novo.
A via FGFR compartilha a sinalização downstream com a via MEK. Portanto, os inibidores de FGFR também podem causar retinopatia serosa semelhante aos inibidores de MEK. Acredita-se que o efeito na função do epitélio pigmentar da retina seja a causa principal em ambos.
Os inibidores de ERK são alvos a jusante da via MAPK e, além da retinopatia semelhante aos inibidores de MEK, podem causar mais edema macular cistóide e líquido intraretiniano.
Uma série de casos com 20 pacientes mostrou que a retinopatia associada aos inibidores de ERK foi reversível e não causou danos oculares graves.
Tomkins-Netzer et al. (2024) examinaram a fisiopatologia da ruptura da barreira hematorretiniana (BHR) causada por quimioterápicos (como citarabina, inibidores de checkpoint imunológico, inibidores de BRAF, inibidores de EGFR) 1). Eles apontaram que, como o próprio tumor maligno pode causar uveíte, é clinicamente difícil identificar a causa da ruptura da BHR. Concluíram que a compreensão dos mecanismos de dano à BHR contribuirá para o desenvolvimento de futuras estratégias terapêuticas.
Para o epacadostat, atualmente em fase de ensaios clínicos, foram relatados casos de uveíte como relatos de caso. Aguarda-se o acúmulo de dados de segurança futuros.
