Los fármacos anticancerosos dirigidos molecularmente han mejorado las tasas de supervivencia de varios cánceres. Sin embargo, también inhiben las vías de señalización en tejidos normales además de las células tumorales, lo que puede causar diversos efectos secundarios oculares. El rango de toxicidad varía desde ojo seco leve hasta complicaciones graves que representan una amenaza inmediata para la visión.
En los últimos años, ha aumentado el número de pacientes que usan fármacos anticancerosos y acuden a consultas de oftalmología general. A menudo, los propios pacientes desconocen los efectos secundarios oculares de los medicamentos administrados sistémicamente, y al diferenciar trastornos del epitelio corneal o pérdida de visión de causa desconocida, es esencial verificar el historial de uso de fármacos anticancerosos.
Los agentes quimioterapéuticos pueden inducir edema macular y desprendimiento seroso de retina a través de la ruptura de la barrera hematorretiniana (BHR) 1). Además, los tumores malignos en sí mismos pueden causar uveítis, por lo que a menudo es difícil diferenciar entre causas farmacológicas y relacionadas con el tumor 1).
Varía mucho según la clase de fármaco. Con el inhibidor de ALK crizotinib, las alteraciones visuales ocurren en el 65% de los pacientes, mientras que para muchos fármacos, los efectos secundarios se limitan a leves de grado 1-2 de CTCAE. La frecuencia recomendada de exámenes oftalmológicos regulares también difiere para cada fármaco.
Los síntomas oculares subjetivos asociados con la quimioterapia sistémica varían según la clase de fármaco.
Los hallazgos clínicos de toxicidad ocular abarcan desde el segmento anterior hasta el segmento posterior.
Hallazgos del Segmento Anterior
Trastorno del epitelio corneal: Representativo es la “queratitis por tirosina quinasa” causada por inhibidores de EGFR.
Conjuntivitis: Frecuente con inhibidores de EGFR y HER2.
Uveítis anterior: El TRAE ocular más común con monoterapia con inhibidores de BRAF. También se observa con inhibidores de puntos de control inmunitario.
Chalazión y blefaritis: Prevalencia del 6.8% con el inhibidor del proteasoma bortezomib.
Hallazgos del segmento posterior
Desprendimiento seroso de retina: Aparece de forma dosis-dependiente con inhibidores de MEK. Multifocal.
Edema macular: Reportado con paclitaxel, inhibidores de BRAF e inhibidores de MEK.
Oclusión de la vena retiniana: Reportado con inhibidores de MEK e inhibidores de BCR-ABL (ponatinib).
Panuveítis: Existe una condición similar a la enfermedad de Harada causada por inhibidores de puntos de control inmunitario1).
La toxicidad ocular ocurre porque las vías de señalización a las que se dirigen los fármacos también se expresan en el tejido ocular normal. A continuación se muestran las principales clases de fármacos y su asociación con la toxicidad ocular.
| Clase de fármaco | Toxicidad ocular principal | Enfermedad asociada |
|---|---|---|
| Inhibidores de MEK | Retinopatía serosa | Melanoma metastásico |
| Inhibidores de BRAF | Uveítis | Melanoma |
| Inhibidores de EGFR | Trastornos del epitelio corneal | Cáncer de pulmón de células no pequeñas |
| Inhibidores de puntos de control inmunitario | Uveítis | Varios tumores sólidos |
| Inhibidores de FGFR | Retinopatía serosa | Colangiocarcinoma |
La mutación BRAF V600E se asocia con melanoma, así como con linfoma de Hodgkin, leucemia de células pilosas, adenocarcinoma de pulmón y cáncer colorrectal. La inhibición de MEK suprime la producción de VEGF inducida por IGF-1 y afecta la permeabilidad vascular.
Los factores de riesgo conocidos de toxicidad ocular incluyen la edad avanzada y la disfunción hepática/renal (que provocan síntomas prolongados o graves). El momento de aparición varía, desde unos días hasta varios meses después del inicio del tratamiento.
Muchas toxicidades oculares son difíciles de prevenir, pero para los inhibidores de FGFR se recomienda el uso profiláctico de lágrimas artificiales. La detección temprana es lo más importante, y para los inhibidores de FGFR se requieren exámenes oculares regulares durante 4 a 6 meses después de iniciar el tratamiento.
El diagnóstico de toxicidad ocular inducida por fármacos se basa en la identificación del medicamento utilizado y la relación temporal con los hallazgos oftalmológicos.
El tratamiento de la toxicidad ocular inducida por fármacos se basa en la suspensión o reducción de la dosis del fármaco causante, pero la colaboración con el médico tratante es esencial considerando el tratamiento de la enfermedad subyacente (cáncer).
La uveítis causada por inhibidores de puntos de control inmunitario suele ser leve y, en algunos casos, se puede continuar el tratamiento. Es necesaria la consulta con el médico tratante según la gravedad. Dado que la inhibición de puntos de control activa los linfocitos T e induce respuestas autoinmunes, puede causar panuveítis similar a la enfermedad de Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) 1).
Muchas toxicidades oculares mejoran al suspender el fármaco causante. La retinopatía serosa asociada a inhibidores de MEK es autolimitada y puede resolverse independientemente de la suspensión del fármaco. Sin embargo, algunas afecciones, como las úlceras corneales inducidas por cetuximab y ciertas retinopatías, pueden dejar cambios irreversibles.
Los mecanismos de toxicidad ocular por quimioterapia sistémica varían según la clase de fármaco.
Los inhibidores de BRAF inhiben la quinasa BRAF, mejorando la infiltración y actividad de células T en tumores. La inhibición de MEK activa respuestas inmunitarias antitumorales y afecta la permeabilidad vascular retiniana al suprimir la producción de VEGF inducida por IGF-1.
Se cree que la retinopatía serosa causada por inhibidores de MEK implica una disfunción de la bomba del epitelio pigmentario de la retina debido a la inhibición de la vía de señalización de MEK. Dado que la vía de FGFR comparte componentes posteriores con la vía de MEK, los inhibidores de FGFR también pueden causar retinopatía serosa similar.
EGFR se expresa en el epitelio de la córnea, el limbo y la conjuntiva, regulando la proliferación, regeneración y diferenciación celular. El bloqueo de estas vías reduce la capacidad regenerativa del epitelio corneal, lo que provoca queratopatía, conjuntivitis y ojo seco. Dado que EGFR también participa en el crecimiento de las pestañas, la hipertrofia de las pestañas aparece con frecuencia.
Los inhibidores de puntos de control inmunitario, como anticuerpos monoclonales, bloquean los receptores inhibidores del sistema inmunitario, potenciando los mecanismos de vigilancia tumoral 1). Como resultado de la inhibición de los puntos de control, aumenta la incidencia de enfermedades autoinmunes. En pacientes en tratamiento por melanoma, se han reportado reacciones similares a la enfermedad de Vogt-Koyanagi-Harada debido a la compartición de antígenos entre las células tumorales y los melanocitos normales 1). La activación de células T y la respuesta inmunitaria subsiguiente dañan las uniones estrechas de los vasos retinianos, provocando la ruptura de la barrera hematorretiniana 1).
Los fármacos anticancerosos taxanos inhiben la reinsíntesis de microtúbulos y producen citotoxicidad. Se especula que el mecanismo del edema macular implica la alteración de la barrera hematorretiniana a un nivel de peso molecular inferior al de la fluoresceína y una asociación con la tendencia a la retención de líquidos. Es característico que no se observe fuga de fluoresceína en la angiografía con fluoresceína (FA).
La disminución de los niveles de estrógeno afecta la superficie ocular y se cree que induce disfunción de las glándulas de Meibomio (DGM). En algunos casos, se ha sugerido que anastrozol y letrozol desencadenan síndrome de Sjögren de novo.
La vía de FGFR comparte la señalización descendente con la vía de MEK. Por lo tanto, los inhibidores de FGFR también pueden causar retinopatía serosa similar a los inhibidores de MEK. En ambos casos, se cree que la causa principal es el efecto sobre la función del epitelio pigmentario de la retina.
Los inhibidores de ERK son dianas posteriores de la vía MAPK y pueden causar más edema macular quístico y líquido intrarretiniano además de la retinopatía similar a los inhibidores de MEK.
Una serie de casos de 20 pacientes mostró que la retinopatía asociada a inhibidores de ERK era reversible y no causaba daño ocular grave.
Tomkins-Netzer et al. (2024) examinaron la fisiopatología de la ruptura de la barrera hematorretiniana (BHR) causada por fármacos quimioterapéuticos (como citarabina, inhibidores de puntos de control inmunitario, inhibidores de BRAF e inhibidores de EGFR) 1). Se ha señalado que, debido a que los tumores malignos también pueden causar uveítis, es clínicamente difícil identificar la causa de la ruptura de la BHR. Concluyeron que la comprensión de los mecanismos del daño de la BHR contribuirá al desarrollo de futuras estrategias terapéuticas.
Epacadostat, actualmente en ensayos clínicos, se ha reportado en casos clínicos que induce uveítis. Se espera la acumulación de más datos de seguridad.
