眼前段所见
全身化疗与眼毒性
一目了然的要点
Section titled “一目了然的要点”1. 全身化疗与眼毒性
Section titled “1. 全身化疗与眼毒性”分子靶向抗癌药物提高了多种癌症的生存率。然而，由于它们也会抑制正常组织的信号通路以及肿瘤细胞，因此可能引起各种眼部副作用。毒性范围从轻度干眼症到对视力构成即时威胁的严重并发症不等。
近年来，使用抗癌药物的患者就诊于普通眼科的机会增加。患者自身往往未意识到全身用药的眼科副作用，在鉴别原因不明的角膜上皮障碍或视力下降时，必须确认抗癌药物的使用史。
化疗药物可通过破坏血-视网膜屏障（BRB）引起黄斑水肿和浆液性视网膜脱离1)。此外，恶性肿瘤本身也可引起葡萄膜炎，因此常难以区分是药物性还是肿瘤相关性1)。
Q
抗癌药物的眼科副作用发生频率如何？
A
因药物类别而异。ALK抑制剂克唑替尼有65%的患者出现视觉障碍，而许多药物的副作用仅限于CTCAE 1-2级的轻度反应。眼科定期检查的推荐频率也因药物而异。
2. 主要症状和临床所见
Section titled “2. 主要症状和临床所见”全身化疗引起的眼部自觉症状因药物类别而异。
- 视物模糊：最常见的症状之一。见于浆液性视网膜病变、黄斑水肿、角膜病变等多种情况。
- 干眼症：常见于EGFR抑制剂、HER2抑制剂、FGFR抑制剂和芳香化酶抑制剂。
- 视力下降：伴随黄斑水肿、浆液性视网膜脱离和视神经病变急性至亚急性出现。
- 眼痛和眼红：见于葡萄膜炎和角膜上皮病变。
- 畏光（怕光）：发生在前葡萄膜炎和ALK抑制剂引起的视觉障碍中。
- 闪光和光尾：ALK抑制剂克唑替尼的特征性表现。通常是一种良性症状，一分钟内消失。
- 流泪：在BCR-ABL抑制剂和EGFR抑制剂中有报道。
临床所见（医生检查确认的所见）
Section titled “临床所见（医生检查确认的所见）”眼毒性的临床所见范围广泛，从眼前段到眼后段。
后段所见
3. 原因与风险因素
Section titled “3. 原因与风险因素”眼毒性的发生是由于药物靶向的信号通路在正常眼组织中也有表达。主要药物类别与眼毒性的关联如下所示。
| 药物类别 | 主要眼毒性 | 相关疾病 |
|---|---|---|
| MEK抑制剂 | 浆液性视网膜病变 | 转移性黑色素瘤 |
| BRAF抑制剂 | 葡萄膜炎 | 黑色素瘤 |
| EGFR抑制剂 | 角膜上皮病变 | 非小细胞肺癌 |
| 免疫检查点抑制剂 | 葡萄膜炎 | 各种实体瘤 |
| FGFR抑制剂 | 浆液性视网膜病变 | 胆管癌 |
BRAF V600E突变与黑色素瘤、霍奇金淋巴瘤、毛细胞白血病、肺腺癌和结直肠癌相关。MEK抑制可抑制IGF-1诱导的VEGF产生，并影响血管通透性。
眼部毒性的风险因素包括高龄和肝肾功能障碍（导致症状迁延或加重）。发病时间多样，从给药后数天到数月不等。
Q
抗癌药物的眼科副作用可以预防吗？
A
许多眼毒性难以预防，但对于FGFR抑制剂，建议预防性使用人工泪液。早期发现最为重要，FGFR抑制剂需要在治疗开始后4至6个月内定期进行眼科检查。
4. 诊断和检查方法
Section titled “4. 诊断和检查方法”药物性眼毒性的诊断基于对所用药物和眼科发现的时间关联的把握。
- 正在使用的抗癌药（包括分子靶向药）的种类和给药开始时间
- 眼部症状的出现时间和经过
- 排除原发疾病本身引起的眼部病变（如癌症相关性视网膜病变）
- 排除与免疫抑制状态相关的眼部感染
- 裂隙灯显微镜检查：评估前葡萄膜炎、角膜上皮病变、霰粒肿/眼睑炎所必需。
- 眼底检查：检测浆液性视网膜脱离、黄斑水肿、视网膜出血。散瞳下详细观察眼底很重要。
- 光学相干断层扫描（OCT）：用于定量评估视网膜下液、视网膜内液和视网膜色素上皮脱离。对MEK抑制剂相关浆液性视网膜病变的随访不可或缺。
- 荧光素眼底血管造影（FA）：评估视网膜血管闭塞和血管通透性增加。在紫杉醇引起的囊样黄斑水肿中，FA无或仅有极少量荧光渗漏对鉴别诊断很重要。
- 视网膜电图（ERG）：有助于与癌相关性视网膜病变（CAR）鉴别。
5. 标准治疗方法
Section titled “5. 标准治疗方法”药物性眼毒性的治疗以停用或减量致病药物为基础，但需与主治医生协作，考虑原发病（癌症）的治疗。
MAPK通路抑制剂（MEK抑制剂、BRAF抑制剂）
Section titled “MAPK通路抑制剂（MEK抑制剂、BRAF抑制剂）”- MEK抑制剂相关浆液性视网膜病变：据报道具有自限性。无论是否停用MEK抑制剂，数周至数月内可能痊愈。多数情况下可通过观察管理。
- BRAF抑制剂相关葡萄膜炎：可通过局部类固醇滴眼液治疗。需要排除其他原因。
- 联合治疗时：MEK和BRAF联合使用时，上述并发症可能相加发生。进行局部或眼周类固醇给药。
- ERK抑制剂相关视网膜病变：可能引起囊样黄斑水肿和视网膜内液，但可逆。
EGFR抑制剂
Section titled “EGFR抑制剂”- 角膜上皮障碍：人工泪液可能改善症状，但根治性治疗是停药。注意持续性角膜溃疡（厄洛替尼）和难治性角膜溃疡（西妥昔单抗）。
- 结膜炎：可能需要轻度减量，但尚无需要永久停药的情况。
- 睫毛肥大：通过修剪睫毛和保持眼部卫生进行保守管理。如果出现睫毛乱生，需要转诊至眼科医生。
- 葡萄膜炎：阿法替尼和厄洛替尼罕见报告。通过停药治疗。
免疫检查点抑制剂
Section titled “免疫检查点抑制剂”免疫检查点抑制剂引起的葡萄膜炎通常较轻，部分情况下可继续用药。根据严重程度需与主治医生协商。由于检查点抑制会激活T细胞并诱导自身免疫反应，可能引起类似Vogt-小柳原田病（VKH）的泛葡萄膜炎1)。
FGFR抑制剂
Section titled “FGFR抑制剂”- 厄达替尼：眼部TRAE导致17%的患者需要暂停用药，6%需要停药。建议在治疗开始后的前4个月每月进行眼科检查。
- 培米替尼：6%出现视网膜色素上皮脱离。建议在治疗前、前6个月每2个月、之后每3个月进行眼科检查。
- BCR-ABL抑制剂（如伊马替尼）：最常见的是眶周水肿和流泪。通常无需治疗，一般不需要停用致病药物。
- 蛋白酶体抑制剂：硼替佐米引起的霰粒肿可通过热敷、局部抗生素和切开引流治疗。
- 芳香化酶抑制剂：主要表现为干眼症。使用人工泪液处理。
- ALK抑制剂：视力障碍为良性，无需治疗，随时间推移可缓解。
Q
停用抗癌药后，眼部副作用会消失吗？
A
许多眼毒性在停用致病药物后会改善。MEK抑制剂相关的浆液性视网膜病变是自限性的，无论是否停药都可能消退。但有些情况，如西妥昔单抗引起的角膜溃疡和某些视网膜病变，可能会留下不可逆的改变。
6. 病理生理学与详细发病机制
Section titled “6. 病理生理学与详细发病机制”全身化疗引起眼毒性的机制因药物类别而异。
MAPK通路抑制剂
Section titled “MAPK通路抑制剂”BRAF抑制剂抑制BRAF激酶，增强肿瘤中T细胞的浸润和活性。MEK抑制激活抗肿瘤免疫反应，并通过抑制IGF-1诱导的VEGF产生影响视网膜血管通透性。
MEK抑制剂引起的浆液性视网膜病变被认为与MEK信号通路抑制导致的视网膜色素上皮泵功能障碍有关。由于FGFR通路与MEK通路在下游有共同部分，FGFR抑制剂也可引起类似的浆液性视网膜病变。
EGFR抑制剂
Section titled “EGFR抑制剂”EGFR在角膜、角膜缘和结膜上皮中表达，调节细胞增殖、再生和分化。阻断这些通路会降低角膜上皮的再生能力，导致角膜病变、结膜炎和干眼症。由于EGFR也参与睫毛生长，睫毛肥大频繁出现。
免疫检查点抑制剂
Section titled “免疫检查点抑制剂”免疫检查点抑制剂作为单克隆抗体，阻断免疫系统的抑制性受体，增强肿瘤监视机制1)。检查点抑制的结果是自身免疫性疾病的发生率增加。在黑色素瘤治疗患者中，由于肿瘤细胞与正常黑色素细胞共享抗原，已报告有类似Vogt-小柳原田病的反应1)。T细胞激活及随后的免疫应答损害视网膜血管的紧密连接，导致血-视网膜屏障破坏1)。
紫杉烷类抗癌药抑制微管再合成，产生细胞毒性。黄斑水肿的机制推测涉及低于荧光素分子量水平的血-视网膜屏障破坏以及与体液潴留倾向的关联。FA上未见荧光渗漏是其特点。
芳香化酶抑制剂
Section titled “芳香化酶抑制剂”雌激素水平下降影响眼表，被认为会诱发睑板腺功能障碍（MGD）。部分病例中，阿那曲唑和来曲唑被提示可能引发新发干燥综合征。
Q
为什么MEK抑制剂和FGFR抑制剂会引起类似的视网膜病变？
A
FGFR通路与MEK通路共享下游信号传导。因此，FGFR抑制剂也可能引起与MEK抑制剂类似的浆液性视网膜病变。两者均被认为主要影响视网膜色素上皮功能。
7. 最新研究与未来展望
Section titled “7. 最新研究与未来展望”ERK抑制剂相关性视网膜病变
Section titled “ERK抑制剂相关性视网膜病变”ERK抑制剂是MAPK通路的下游靶点，除了与MEK抑制剂类似的视网膜病变外，还可能引起更多的囊样黄斑水肿和视网膜内液。
一项针对20名患者的病例系列研究表明，ERK抑制剂相关性视网膜病变是可逆的，且未造成严重的眼部损伤。
血-视网膜屏障研究的进展
Section titled “血-视网膜屏障研究的进展”Tomkins-Netzer等人（2024）研究了化疗药物（如阿糖胞苷、免疫检查点抑制剂、BRAF抑制剂、EGFR抑制剂等）导致血-视网膜屏障（BRB）破坏的病理生理学1)。由于恶性肿瘤本身也可引起葡萄膜炎，临床上难以确定BRB破坏的原因。他们得出结论，理解BRB损伤的机制将有助于未来治疗策略的开发。
IDO抑制剂
Section titled “IDO抑制剂”目前处于临床试验阶段的艾帕卡多司他（Epacadostat）已有病例报告显示其可诱发葡萄膜炎。有待进一步积累安全性数据。
8. 参考文献
Section titled “8. 参考文献”- Tomkins-Netzer O, Niederer R, Greenwood J, et al. Mechanisms of blood-retinal barrier disruption related to intraocular inflammation and malignancy. Prog Retin Eye Res. 2024;99:101245. doi:10.1016/j.preteyeres.2024.101245. PMID:38242492.