전신 화학요법과 안구 독성

한눈에 보는 포인트

분자표적약을 포함한 전신 화학요법은 다양한 안과 부작용(치료 관련 이상반응; TRAE)을 유발할 수 있습니다.
MEK 억제제는 장액성 망막병증, BRAF 억제제는 포도막염과 특히 관련이 많습니다.
EGFR 억제제는 주로 각막 상피 장애, 속눈썹 비대 등 안구 표면에 영향을 미칩니다.
면역 관문 억제제는 전방 포도막염 및 하라다병 유사 범포도막염을 유발할 수 있습니다.
화학요법 약물에 의한 혈액-망막 장벽 파괴는 황반 부종 및 장액성 망막 박리의 주요 원인입니다¹⁾.
많은 안구 독성은 조기 발견과 적절한 관리(약물 중단, 국소 스테로이드 등)로 가역적입니다.
항암제 사용 중인 환자에서는 안구 증상이 약물성인지 원발 질환인지 감별이 중요합니다.

1. 전신 화학요법과 안구 독성

분자 표적 항암제는 다양한 암의 생존율을 향상시켰습니다. 그러나 종양 세포뿐만 아니라 정상 조직의 신호 경로도 억제하기 때문에 다양한 안구 부작용을 일으킬 수 있습니다. 독성의 범위는 경미한 안구건조증부터 시력에 즉각적인 위협을 주는 심각한 합병증까지 다양합니다.

최근 항암제를 사용하는 환자가 일반 안과를 방문하는 경우가 증가하고 있습니다. 환자 본인이 전신 투여 약물의 안과적 부작용을 인지하지 못하는 경우가 많으며, 원인 불명의 각막 상피 장애나 시력 저하의 감별에서는 항암제 사용력을 반드시 확인해야 합니다.

화학요법 약물은 혈액-망막 장벽(BRB)의 파괴를 통해 황반 부종이나 장액성 망막 박리를 유발할 수 있습니다¹⁾. 또한 악성 종양 자체도 포도막염의 원인이 될 수 있으므로, 약물성인지 종양 관련인지의 감별이 종종 어렵습니다¹⁾.

Q 항암제의 안과 부작용은 얼마나 자주 발생하나요?

약물 종류에 따라 크게 다릅니다. ALK 억제제 크리조티닙에서는 65%에서 시각 장애가 나타나는 반면, 많은 약물에서는 CTCAE 등급 1~2의 경미한 부작용에 그칩니다. 안과적 정기 검사의 권장 빈도도 약물마다 다릅니다.

2. 주요 증상과 임상 소견

자각 증상

전신 화학요법에 따른 눈의 자각 증상은 약물 종류에 따라 다양합니다.

시야 흐림: 가장 흔한 증상 중 하나입니다. 장액성 망막증, 황반 부종, 각막 장애 등 여러 상태에서 발생합니다.
안구 건조증: EGFR 억제제, HER2 억제제, FGFR 억제제, 아로마타제 억제제에서 흔히 발생합니다.
시력 저하: 황반 부종, 장액성 망막 박리, 시신경병증과 함께 급성에서 아급성으로 나타납니다.
안통 및 충혈: 포도막염, 각막 상피 장애 시 나타납니다.
눈부심 (광과민증): 전방 포도막염 및 ALK 억제제로 인한 시각 장애에서 발생합니다.
번쩍임 및 빛의 꼬리: ALK 억제제 크리조티닙의 특징입니다. 일반적으로 1분 이내에 사라지는 양성 증상입니다.
눈물 흘림: BCR-ABL 억제제 및 EGFR 억제제에서 보고됩니다.

임상 소견 (의사가 진찰 시 확인하는 소견)

안구 독성의 임상 소견은 전안부에서 후안부까지 광범위합니다.

전안부 소견

각막상피장애: EGFR 억제제에 의한 ‘티로신 키나제 각막염’이 대표적입니다.

결막염: EGFR 억제제 및 HER2 억제제에서 높은 빈도로 나타납니다.

전방 포도막염: BRAF 억제제 단독 요법에서 가장 흔한 안구 TRAE입니다. 면역관문억제제에서도 나타납니다.

콩다래끼 및 안검염: 프로테아좀 억제제 보르테조밉에서 유병률 6.8%입니다.

후안부 소견

장액성 망막박리: MEK 억제제에서 용량 의존적으로 발생합니다. 다국소성입니다.

황반부종: 파클리탁셀, BRAF 억제제, MEK 억제제에서 보고됨.

망막정맥폐쇄: MEK 억제제, BCR-ABL 억제제(포나티닙)에서 보고됨.

범포도막염: 면역관문억제제에 의한 하라다병 유사 병태가 있음¹⁾.

3. 원인 및 위험 요인

안구 독성은 약물이 표적으로 하는 신호 경로가 정상 안구 조직에도 발현되기 때문에 발생합니다. 주요 약물 계열과 안구 독성의 연관성은 다음과 같습니다.

약물 계열	주요 안구 독성	관련 질환
MEK 억제제	장액성 망막증	전이성 흑색종
BRAF 억제제	포도막염	흑색종
EGFR 억제제	각막 상피 장애	비소세포폐암
면역관문억제제	포도막염	각종 고형 종양
FGFR 억제제	장액성 망막병증	담관암

BRAF V600E 돌연변이는 흑색종 외에도 호지킨 림프종, 털세포 백혈병, 폐선암, 대장암과 관련이 있습니다. MEK 억제는 IGF-1 유도 VEGF 생성을 억제하고 혈관 투과성에 영향을 미칩니다.

안구 독성의 위험 인자로는 고령 및 간신장 기능 장애(증상의 지연 및 중증화)가 알려져 있습니다. 또한 투여 시작 후 수일 내에 발병하는 경우부터 수개월 후에 나타나는 경우까지 시기가 다양합니다.

Q 항암제의 안과 부작용을 예방할 수 있습니까?

많은 안구 독성은 예방이 어렵지만, FGFR 억제제의 경우 인공눈물의 예방적 사용이 권장됩니다. 조기 발견이 가장 중요하며, FGFR 억제제는 치료 시작 후 4~6개월 동안 정기적인 안과 검사가 필요합니다.

4. 진단 및 검사 방법

약물 유발 안독성의 진단은 사용 약물의 파악과 안과 소견의 시간적 연관성이 기본이 됩니다.

문진의 포인트

사용 중인 항암제(분자 표적 약물 포함)의 종류와 투여 시작 시기
안구 증상의 발생 시기와 경과
원발 질환 자체에 의한 안구 병변(암 관련 망막증 등)의 배제
면역억제 상태와 관련된 안구 감염 배제

검사법

세극등 현미경 검사: 전방 포도막염, 각막 상피 장애, 콩다래끼/안검염 평가에 필수적입니다.
안저 검사: 장액성 망막박리, 황반부종, 망막출혈 검출. 산동 하의 상세한 안저 관찰이 중요합니다.
광간섭단층촬영(OCT): 망막하액, 망막내액, 망막색소상피박리의 정량적 평가에 유용합니다. MEK 억제제 관련 장액성 망막병증의 추적 관찰에 필수적입니다.
형광안저혈관조영(FA): 망막혈관 폐쇄 및 혈관 투과성 항진 평가. 파클리탁셀에 의한 낭포성 황반부종에서는 FA에서 형광 누출이 없거나 매우 적다는 점이 감별에 중요합니다.
망막전위도(ERG): 암 관련 망막병증(CAR)과의 감별에 유용합니다.

5. 표준 치료법

약물 유발 안구 독성의 치료는 원인 약물의 중단 또는 감량을 기본으로 하지만, 원발 질환(암) 치료와의 균형을 위해 주치의와의 협력이 필수적입니다.

MAPK 경로 억제제(MEK 억제제, BRAF 억제제)

MEK 억제제 관련 장액성 망막병증: 자가 제한적인 것으로 보고됨. MEK 억제제 중단 여부와 관계없이 수주에서 수개월 내에 치유될 수 있음. 경과 관찰로 관리 가능한 경우가 많음.
BRAF 억제제 관련 포도막염: 국소 스테로이드 점안으로 치료 가능. 다른 원인의 감별 진단이 필요함.
병용 요법 시: MEK 및 BRAF 병용 시 상기 합병증이 상가적으로 발생할 수 있음. 국소 또는 안구 주위 스테로이드 투여를 시행함.
ERK 억제제 관련 망막병증: 낭포황반부종 및 망막내액을 유발할 수 있으나 가역적임.

EGFR 억제제

각막 상피 장애: 인공눈물로 증상이 개선될 수 있으나, 근치적 치료는 약물 중단임. 지속성 각막궤양(에를로티닙) 및 난치성 각막궤양(세툭시맙)에 주의함.
결막염: 경미한 용량 감량이 필요할 수 있으나, 영구 중단이 필요한 경우는 없었다.
속눈썹 비대증: 속눈썹 다듬기와 안구 위생 유지로 보존적으로 관리한다. 속눈썹 난생이 발생한 경우 안과 의사에게 의뢰가 필요하다.
포도막염: 아파티닙, 엘로티닙에서 드물게 보고됨. 약물 중단으로 치료된다.

면역관문억제제

면역관문억제제로 인한 포도막염은 대개 경증이며, 투여를 지속할 수 있는 경우가 있다. 중증도에 따라 주치의와 상담이 필요하다. 관문억제는 T세포를 활성화하고 자가면역 반응을 유도하므로, VKH 유사 범포도막염을 유발할 수 있다 ¹⁾.

FGFR 억제제

에르다피티닙: 안구 TRAE로 인해 17%에서 투약 중단, 6%에서 치료 중단이 필요합니다. 치료 시작 후 첫 4개월 동안 매월 안과 검사를 권장합니다.
페미가티닙: 6%에서 망막색소상피박리가 발생합니다. 치료 전, 첫 6개월 동안 2개월마다, 이후 3개월마다 안과 검사가 권장됩니다.

기타 약물

BCR-ABL 억제제(이마티닙 등): 안와 주변 부종과 눈물 흘림이 가장 흔합니다. 치료가 필요한 경우는 드물며, 원인 약물 중단은 일반적으로 필요하지 않습니다.
프로테아좀 억제제: 보르테조밉으로 인한 콩다래끼는 온찜질, 국소 항생제, 절개 및 배농으로 치료합니다.
아로마타제 억제제: 안구건조증이 주 증상입니다. 인공눈물로 대처합니다.
ALK 억제제: 시각 장애는 양성으로 치료가 필요하지 않으며 시간이 지나면서 호전됩니다.

Q 항암제를 중단하면 눈 부작용이 사라지나요?

많은 안구 독성은 원인 약물 중단으로 개선됩니다. MEK 억제제 관련 장액성 망막병증은 자가 제한적이며 약물 중단 여부와 관계없이 소실될 수 있습니다. 그러나 세툭시맙에 의한 각막 궤양이나 일부 망막병증과 같이 비가역적 변화를 남기는 경우도 있습니다.

6. 병태생리학 및 상세 발병 기전

전신 항암화학요법에 의한 안구 독성의 기전은 약물 종류에 따라 다릅니다.

MAPK 경로 억제제

BRAF 억제제는 BRAF 키나제를 억제하여 종양 내 T세포 침윤과 활성을 증가시킵니다. MEK 억제는 항종양 면역 반응을 활성화하고 IGF-1 유도 VEGF 생성을 억제하여 망막 혈관 투과성에 영향을 미칩니다.

MEK 억제제에 의한 장액성 망막병증은 MEK 신호전달 경로 억제로 인한 망막색소상피 펌프 기능 장애가 관련된 것으로 생각됩니다. FGFR 경로는 MEK 경로와 하류에서 공통되므로 FGFR 억제제에서도 유사한 장액성 망막병증이 발생합니다.

EGFR 억제제

EGFR은 각막, 각막윤부, 결막 상피에서 발현되며 세포 증식, 재생, 분화를 조절합니다. 이러한 경로의 차단으로 각막 상피의 재생 능력이 저하되어 각막병증, 결막염, 안구건조증을 유발합니다. 속눈썹 성장에도 EGFR이 관여하므로 속눈썹 비대가 빈번하게 나타납니다.

면역관문억제제

면역관문억제제는 단일클론항체로서 면역계의 억제성 수용체를 차단하여 종양 감시 기전을 강화합니다¹⁾. 관문 억제의 결과로 자가면역 질환의 발생률이 증가합니다. 흑색종 치료 중인 환자에서는 종양 세포와 정상 멜라닌세포의 항원 공유로 인해 보그트-고야나기-하라다병 유사 반응이 보고되었습니다¹⁾. T세포 활성화와 이에 따른 면역 반응이 망막 혈관의 치밀연접을 손상시켜 혈액-망막 장벽 파괴를 유발합니다¹⁾.

파클리탁셀

탁산 계열 항암제는 미세소관 재합성을 억제하여 세포독성을 유발합니다. 황반부종의 기전으로는 플루오레세인보다 낮은 분자량 수준에서의 혈액-망막 장벽 파괴 및 체액 저류 경향과의 연관성이 추정됩니다. FA에서 형광 누출이 관찰되지 않는 점이 특징적입니다.

아로마타제 억제제

에스트로겐 수치 감소가 안구 표면에 영향을 미쳐 마이봄샘 기능 장애(MGD)를 유발하는 것으로 알려져 있습니다. 일부 사례에서는 아나스트로졸과 레트로졸이 데노보 쇼그렌 증후군 발병과 관련이 있는 것으로 시사됩니다.

Q MEK 억제제와 FGFR 억제제가 왜 유사한 망막병증을 일으키나요?

FGFR 경로는 MEK 경로와 하위 신호 전달을 공유합니다. 따라서 FGFR 억제제도 MEK 억제제와 유사한 장액성 망막병증을 유발할 수 있습니다. 두 경우 모두 망막색소상피 기능에 대한 영향이 주된 원인으로 생각됩니다.

7. 최신 연구 및 향후 전망

ERK 억제제 관련 망막병증

ERK 억제제는 MAPK 경로의 하위 표적으로, MEK 억제제와 유사한 망막병증에 더해 낭포황반부종 및 망막내액을 더 많이 유발할 수 있습니다.

20명의 환자를 대상으로 한 증례 시리즈에서 ERK 억제제 관련 망막병증은 가역적이며 심각한 안구 손상을 일으키지 않는 것으로 나타났습니다.

혈액-망막 장벽 연구의 진전

Tomkins-Netzer 등(2024)은 화학요법 약물(시타라빈, 면역관문억제제, BRAF 억제제, EGFR 억제제 등)에 의한 혈액-망막 장벽(BRB) 파괴의 병태생리를 검토했습니다¹⁾. 악성 종양 자체도 포도막염을 유발할 수 있으므로 BRB 파괴의 원인을 임상적으로 특정하기 어렵다는 점이 지적되었습니다. BRB 손상의 메커니즘에 대한 이해가 향후 치료 전략 개발에 기여할 것이라고 결론지었습니다.

IDO 억제제

현재 임상시험 단계에 있는 에파카도스타트(Epacadostat)에서 포도막염 발병이 증례 보고로 보고되었습니다. 향후 안전성 데이터의 축적이 기다려집니다.

8. 참고문헌

Tomkins-Netzer O, Niederer R, Greenwood J, et al. Mechanisms of blood-retinal barrier disruption related to intraocular inflammation and malignancy. Prog Retin Eye Res. 2024;99:101245. doi:10.1016/j.preteyeres.2024.101245. PMID:38242492.