Les agents anticancéreux moléculaires ciblés ont amélioré la survie dans divers cancers. Cependant, en inhibant également les voies de signalisation des tissus normaux en plus des cellules tumorales, ils peuvent provoquer divers effets secondaires oculaires. La toxicité va de la sécheresse oculaire légère à des complications graves menaçant immédiatement la vision.
Ces dernières années, les patients sous anticancéreux consultent de plus en plus souvent un ophtalmologiste généraliste. Souvent, les patients eux-mêmes ne connaissent pas les effets secondaires oculaires des médicaments administrés par voie systémique. Lors du diagnostic différentiel d’une kératopathie épithéliale ou d’une baisse d’acuité visuelle inexpliquée, il est impératif de vérifier les antécédents d’utilisation d’anticancéreux.
Les médicaments de chimiothérapie peuvent provoquer un œdème maculaire et un décollement séreux de la rétine via la rupture de la barrière hémato-rétinienne (BHR)1). De plus, la tumeur maligne elle-même peut être à l’origine d’une uvéite, ce qui rend souvent difficile la distinction entre une cause médicamenteuse et une cause tumorale1).
Cela varie considérablement selon la classe de médicaments. Avec le crizotinib, un inhibiteur de l’ALK, 65 % des patients présentent des troubles visuels, tandis que pour de nombreux autres médicaments, les effets secondaires sont limités à des grades 1 à 2 du CTCAE. La fréquence recommandée des examens ophtalmologiques réguliers diffère également selon le médicament.
Les symptômes oculaires subjectifs associés à la chimiothérapie systémique varient selon la classe de médicaments.
Les signes cliniques de la toxicité oculaire sont étendus, allant du segment antérieur au segment postérieur.
Signes du segment antérieur
Atteinte de l’épithélium cornéen : la « kératite par tyrosine kinase » due aux inhibiteurs de l’EGFR est typique.
Conjonctivite : fréquente avec les inhibiteurs de l’EGFR et de HER2.
Uvéite antérieure : TRAE oculaire le plus fréquent sous monothérapie par inhibiteur de BRAF. Également observée avec les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires.
Chalazion et blépharite : prévalence de 6,8 % avec le bortézomib, un inhibiteur du protéasome.
Signes du segment postérieur
Décollement séreux de la rétine : apparaît de manière dose-dépendante avec les inhibiteurs de MEK. Multifocal.
Œdème maculaire : rapporté avec le paclitaxel, les inhibiteurs de BRAF et les inhibiteurs de MEK.
Occlusion veineuse rétinienne : rapportée avec les inhibiteurs de MEK et l’inhibiteur de BCR-ABL (ponatinib).
Panuvéite : il existe une pathologie de type maladie de Harada induite par les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires 1).
La survenue d’une toxicité oculaire est due au fait que la voie de signalisation ciblée par le médicament est également exprimée dans les tissus oculaires normaux. Les principales classes de médicaments et leurs toxicités oculaires associées sont présentées ci-dessous.
| Classe de médicament | Principale toxicité oculaire | Maladie associée |
|---|---|---|
| Inhibiteurs de MEK | Rétinopathie séreuse | Mélanome métastatique |
| Inhibiteurs de BRAF | Uvéite | Mélanome |
| Inhibiteurs de l’EGFR | Troubles de l’épithélium cornéen | Cancer du poumon non à petites cellules |
| Inhibiteurs de points de contrôle immunitaires | Uvéite | Tumeurs solides diverses |
| Inhibiteurs de FGFR | Rétinopathie séreuse | Cancer des voies biliaires |
La mutation BRAF V600E est associée au mélanome, ainsi qu’au lymphome de Hodgkin, à la leucémie à tricholeucocytes, à l’adénocarcinome pulmonaire et au cancer colorectal. L’inhibition de MEK supprime la production de VEGF induite par l’IGF-1 et affecte la perméabilité vasculaire.
Les facteurs de risque de toxicité oculaire comprennent l’âge avancé et l’insuffisance hépatique ou rénale (prolongation et aggravation des symptômes). De plus, le délai d’apparition varie de quelques jours à plusieurs mois après le début du traitement.
De nombreuses toxicités oculaires sont difficiles à prévenir, mais pour les inhibiteurs de FGFR, l’utilisation préventive de larmes artificielles est recommandée. La détection précoce est primordiale ; pour les inhibiteurs de FGFR, des examens ophtalmologiques réguliers sont nécessaires pendant les 4 à 6 mois suivant le début du traitement.
Le diagnostic de la toxicité oculaire médicamenteuse repose sur la connaissance du médicament utilisé et la relation temporelle des signes ophtalmologiques.
Le traitement de la toxicité oculaire médicamenteuse repose sur l’arrêt ou la réduction de la dose du médicament responsable, mais la collaboration avec le médecin traitant est indispensable en raison de l’équilibre avec le traitement de la maladie sous-jacente (cancer).
L’uvéite induite par les inhibiteurs de points de contrôle immunitaire est souvent légère et peut permettre la poursuite du traitement. Une consultation avec le médecin traitant est nécessaire selon la sévérité. Les inhibiteurs de points de contrôle activent les lymphocytes T et induisent une réponse auto-immune, pouvant entraîner une panuvéite de type maladie de Harada (VKH)1).
De nombreuses toxicités oculaires s’améliorent après l’arrêt du médicament responsable. La rétinopathie séreuse associée aux inhibiteurs de MEK est auto-limitée et peut disparaître avec ou sans arrêt du médicament. Cependant, certaines lésions, comme les ulcères cornéens induits par le cétuximab ou certaines rétinopathies, peuvent laisser des séquelles irréversibles.
Le mécanisme de la toxicité oculaire due à la chimiothérapie systémique varie selon la classe de médicaments.
Les inhibiteurs de BRAF inhibent la kinase BRAF, augmentant l’infiltration et l’activité des lymphocytes T dans la tumeur. L’inhibition de MEK active la réponse immunitaire antitumorale et affecte la perméabilité vasculaire rétinienne en supprimant la production de VEGF induite par l’IGF-1.
On pense que la rétinopathie séreuse induite par les inhibiteurs de MEK est liée à un dysfonctionnement de la pompe de l’épithélium pigmentaire rétinien dû à l’inhibition de la voie de signalisation MEK. Comme la voie FGFR partage la même voie en aval que la voie MEK, une rétinopathie séreuse similaire se produit également avec les inhibiteurs de FGFR.
L’EGFR est exprimé dans l’épithélium de la cornée, du limbe et de la conjonctive, et régule la prolifération, la régénération et la différenciation cellulaires. Le blocage de ces voies réduit la capacité de régénération de l’épithélium cornéen, provoquant une kératopathie, une conjonctivite et une sécheresse oculaire. L’EGFR étant également impliqué dans la croissance des cils, une hypertrophie des cils apparaît fréquemment.
Les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires sont des anticorps monoclonaux qui bloquent les récepteurs inhibiteurs du système immunitaire, renforçant ainsi le mécanisme de surveillance tumorale 1). En conséquence du blocage des points de contrôle, l’incidence des maladies auto-immunes augmente. Chez les patients traités pour un mélanome, un partage d’antigènes entre les cellules tumorales et les mélanocytes normaux a été rapporté, provoquant une réaction de type maladie de Harada 1). L’activation des lymphocytes T et la réponse immunitaire qui en découle endommagent les jonctions serrées des vaisseaux rétiniens, entraînant une rupture de la barrière hémato-rétinienne 1).
Les agents anticancéreux de la famille des taxanes inhibent la resynthèse des microtubules, entraînant une cytotoxicité. Le mécanisme de l’œdème maculaire impliquerait une rupture de la barrière hémato-rétinienne à un niveau de poids moléculaire inférieur à celui de la fluorescéine, ainsi qu’une association avec une tendance à la rétention hydrique. Il est caractéristique qu’aucune fuite de fluorescence ne soit observée à l’angiographie à la fluorescéine (FA).
La baisse du taux d’œstrogènes affecte la surface oculaire et provoquerait un dysfonctionnement des glandes de Meibomius (MGD). Dans certains cas, l’anastrozole et le létrozole sont suspectés d’induire un syndrome de Sjögren « de novo ».
La voie FGFR partage la signalisation en aval avec la voie MEK. Ainsi, les inhibiteurs de FGFR peuvent également provoquer une rétinopathie séreuse similaire à celle des inhibiteurs de MEK. Dans les deux cas, l’effet principal est considéré comme étant une altération de la fonction de l’épithélium pigmentaire rétinien.
Les inhibiteurs de ERK sont des cibles en aval de la voie MAPK et peuvent provoquer davantage d’œdème maculaire cystoïde et de liquide intrarétinien, en plus d’une rétinopathie similaire à celle des inhibiteurs de MEK.
Dans une série de cas portant sur 20 patients, la rétinopathie associée aux inhibiteurs de ERK s’est avérée réversible et n’a pas causé de lésions oculaires graves.
Tomkins-Netzer et al. (2024) ont examiné la physiopathologie de la rupture de la barrière hémato-rétinienne (BHR) causée par des agents chimiothérapeutiques (tels que la cytarabine, les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires, les inhibiteurs de BRAF et les inhibiteurs de EGFR) 1). Il est souligné que la tumeur maligne elle-même peut provoquer une uvéite, rendant difficile l’identification clinique de la cause de la rupture de la BHR. Ils concluent que la compréhension des mécanismes de l’atteinte de la BHR contribuera au développement de futures stratégies thérapeutiques.
L’épacadostat, actuellement en phase d’essai clinique, a été rapporté comme cas d’apparition d’uvéite. L’accumulation de données de sécurité futures est attendue.
