ยาต้านมะเร็งที่มุ่งเป้าระดับโมเลกุลช่วยเพิ่มอัตราการรอดชีวิตของมะเร็งชนิดต่างๆ อย่างไรก็ตาม ยาเหล่านี้ยังยับยั้งเส้นทางการส่งสัญญาณในเนื้อเยื่อปกติ นอกเหนือจากเซลล์เนื้องอก จึงอาจทำให้เกิดผลข้างเคียงทางตาได้หลายอย่าง ช่วงของความเป็นพิษมีตั้งแต่ตาแห้งเล็กน้อยไปจนถึงภาวะแทรกซ้อนรุนแรงที่คุกคามการมองเห็นทันที
ในช่วงไม่กี่ปีที่ผ่านมา ผู้ป่วยที่ใช้ยาต้านมะเร็งมีโอกาสมากขึ้นในการมาพบจักษุแพทย์ทั่วไป บ่อยครั้งที่ผู้ป่วยเองไม่ทราบถึงผลข้างเคียงทางตาของยาที่ให้ทั่วร่างกาย และในการวินิจฉัยความผิดปกติของเยื่อบุกระจกตาที่ไม่ทราบสาเหตุหรือการมองเห็นลดลง จำเป็นต้องตรวจสอบประวัติการใช้ยาต้านมะเร็งเสมอ
ยาเคมีบำบัดสามารถทำให้เกิดจอประสาทตาบวมน้ำหรือจอตาลอกชนิดมีน้ำใต้จอประสาทตาผ่านการทำลายกำแพงเลือด-จอตา (BRB)1) นอกจากนี้ เนื้องอกร้ายเองก็สามารถทำให้เกิดม่านตาอักเสบได้ ดังนั้นการแยกระหว่างที่เกิดจากยากับที่เกี่ยวข้องกับเนื้องอกจึงมักทำได้ยาก1)
แตกต่างกันอย่างมากตามกลุ่มยา ด้วยยา ALK inhibitor คริโซทินิบ ผู้ป่วย 65% มีความผิดปกติทางการมองเห็น ในขณะที่ยาหลายชนิด ผลข้างเคียงจำกัดอยู่ที่ระดับเล็กน้อย CTCAE เกรด 1–2 ความถี่ที่แนะนำในการตรวจตาเป็นประจำก็แตกต่างกันไปในแต่ละยา
อาการทางตาที่ผู้ป่วยรับรู้ได้ซึ่งเกี่ยวข้องกับการให้เคมีบำบัดทั่วร่างกายจะแตกต่างกันไปตามกลุ่มยา
อาการแสดงทางคลินิกของพิษต่อตาครอบคลุมตั้งแต่ส่วนหน้าถึงส่วนหลังของดวงตา
อาการแสดงส่วนหน้าของดวงตา
ความผิดปกติของเยื่อบุกระจกตา: กระจกตาอักเสบจากไทโรซีนไคเนสที่เกิดจากยายับยั้ง EGFR เป็นตัวอย่างที่พบได้บ่อย
เยื่อบุตาอักเสบ: พบบ่อยในยายับยั้ง EGFR และยายับยั้ง HER2
ม่านตาอักเสบส่วนหน้า: เป็นอาการไม่พึงประสงค์ทางตาที่พบบ่อยที่สุดในการรักษาด้วยยายับยั้ง BRAF เพียงอย่างเดียว และยังพบได้ในยายับยั้งจุดตรวจภูมิคุ้มกัน
กุ้งยิงในและเปลือกตาอักเสบ: ความชุก 6.8% ในยายับยั้งโปรตีเอโซม bortezomib
ความผิดปกติของจอประสาทตาส่วนหลัง
จอประสาทตาลอกชนิดมีน้ำใต้จอประสาทตา: เกิดขึ้นขึ้นอยู่กับขนาดยาในยายับยั้ง MEK และพบได้หลายตำแหน่ง
จอประสาทตาบวมน้ำ: มีรายงานในยา paclitaxel, BRAF inhibitor และ MEK inhibitor
การอุดตันของหลอดเลือดดำจอตา: มีรายงานในยา MEK inhibitor และ BCR-ABL inhibitor (ponatinib)
Panuveitis: มีภาวะคล้ายโรคฮาราดะที่เกิดจาก immune checkpoint inhibitors 1).
การเกิดพิษต่อตาขึ้นเนื่องจากวิถีสัญญาณที่ยามุ่งเป้าไปนั้นมีการแสดงออกในเนื้อเยื่อตาปกติด้วย ความสัมพันธ์ระหว่างกลุ่มยาหลักกับพิษต่อตาแสดงไว้ด้านล่างนี้
| กลุ่มยา | ความเป็นพิษต่อตาหลัก | โรคที่เกี่ยวข้อง |
|---|---|---|
| ยายับยั้ง MEK | จอประสาทตาอักเสบชนิดเซรุ่ม | มะเร็งผิวหนังชนิดเมลาโนมาที่แพร่กระจาย |
| ยายับยั้ง BRAF | ม่านตาอักเสบ | มะเร็งผิวหนังชนิดเมลาโนมา |
| ยายับยั้ง EGFR | ความผิดปกติของเยื่อบุกระจกตา | มะเร็งปอดชนิดไม่ใช่เซลล์เล็ก |
| ยายับยั้งจุดตรวจภูมิคุ้มกัน | ม่านตาอักเสบ | เนื้องอกแข็งชนิดต่างๆ |
| สารยับยั้ง FGFR | จอประสาทตาอักเสบชนิดเซรุ่ม | มะเร็งท่อน้ำดี |
การกลายพันธุ์ BRAF V600E สัมพันธ์กับมะเร็งผิวหนังเมลาโนมา รวมถึงมะเร็งต่อมน้ำเหลืองฮอดจ์กิน มะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดเซลล์ขน มะเร็งต่อมน้ำเหลืองปอด และมะเร็งลำไส้ใหญ่ การยับยั้ง MEK จะยับยั้งการผลิต VEGF ที่ถูกกระตุ้นโดย IGF-1 ซึ่งส่งผลต่อการซึมผ่านของหลอดเลือด
ปัจจัยเสี่ยงต่อพิษต่อตาประกอบด้วยอายุที่มากขึ้นและการทำงานของตับและไตบกพร่อง (ทำให้อาการยืดเยื้อและรุนแรงขึ้น) ระยะเวลาเริ่มมีอาการแตกต่างกันไปตั้งแต่ไม่กี่วันจนถึงหลายเดือนหลังจากเริ่มการรักษา
พิษต่อตาส่วนใหญ่ป้องกันได้ยาก แต่สำหรับยา FGFR inhibitor แนะนำให้ใช้น้ำตาเทียมเพื่อป้องกัน การตรวจพบตั้งแต่เนิ่นๆ สำคัญที่สุด และสำหรับยา FGFR inhibitor จำเป็นต้องตรวจตาเป็นประจำในช่วง 4-6 เดือนหลังเริ่มการรักษา
การวินิจฉัยพิษต่อตาจากยา ขึ้นอยู่กับการระบุยาที่ใช้และความสัมพันธ์ทางเวลากับผลการตรวจทางจักษุวิทยา
การรักษาพิษต่อตาจากยาโดยพื้นฐานคือการหยุดหรือลดขนาดยาที่เป็นสาเหตุ แต่เนื่องจากความสมดุลกับการรักษาโรคหลัก (มะเร็ง) การประสานงานกับแพทย์ผู้รักษาจึงเป็นสิ่งจำเป็น
ม่านตาอักเสบจากยาที่ยับยั้ง immune checkpoint มักไม่รุนแรง และอาจสามารถให้ยาต่อได้ ควรปรึกษาแพทย์ผู้รักษาตามความรุนแรง เนื่องจากการยับยั้ง checkpoint จะกระตุ้น T cells และทำให้เกิดการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันตนเอง อาจเกิด panuveitis คล้ายโรค Harada (VKH) 1).
พิษต่อตาหลายชนิดดีขึ้นหลังจากหยุดยาที่เป็นสาเหตุ จอประสาทตาอักเสบชนิดเซรุ่มที่เกี่ยวข้องกับยา MEK inhibitor มีลักษณะจำกัดตัวเองและอาจหายไปไม่ว่าจะหยุดยาหรือไม่ก็ตาม อย่างไรก็ตาม บางกรณีอาจทิ้งการเปลี่ยนแปลงที่ไม่สามารถกลับคืนได้ เช่น แผลที่กระจกตาจาก cetuximab และจอประสาทตาอักเสบบางชนิด
กลไกของพิษต่อตาจากเคมีบำบัดทั่วร่างกายแตกต่างกันไปตามกลุ่มยา
สารยับยั้ง BRAF ยับยั้ง BRAF kinase เพิ่มการแทรกซึมและกิจกรรมของ T cell เข้าสู่เนื้องอก การยับยั้ง MEK กระตุ้นการตอบสนองภูมิคุ้มกันต้านเนื้องอกและส่งผลต่อการซึมผ่านของหลอดเลือดจอประสาทตาผ่านการยับยั้งการผลิต VEGF ที่ถูกเหนี่ยวนำโดย IGF-1
เชื่อกันว่าจอประสาทตาอักเสบชนิดเซรุ่มจากยา MEK inhibitor เกิดจากความผิดปกติของปั๊มของเยื่อบุผิวรงควัตถุจอประสาทตาเนื่องจากการยับยั้งวิถีสัญญาณ MEK เนื่องจากวิถี FGFR มีวิถีปลายน้ำร่วมกับวิถี MEK ยา FGFR inhibitor จึงทำให้เกิดจอประสาทตาอักเสบชนิดเซรุ่มที่คล้ายกัน
EGFR แสดงออกบนเยื่อบุผิวของกระจกตา ลิมบัส และเยื่อบุตา และควบคุมการเพิ่มจำนวน การสร้างใหม่ และการแยกตัวของเซลล์ การปิดกั้นวิถีเหล่านี้ทำให้ความสามารถในการสร้างใหม่ของเยื่อบุผิวกระจกตาลดลง ทำให้เกิดโรคกระจกตา เยื่อบุตาอักเสบ และตาแห้ง เนื่องจาก EGFR ยังเกี่ยวข้องกับการเจริญเติบโตของขนตา จึงมักเกิดภาวะขนตายาวผิดปกติ
ยา Immune checkpoint inhibitor ทำหน้าที่เป็นโมโนโคลนอลแอนติบอดีที่ปิดกั้นตัวรับยับยั้งของระบบภูมิคุ้มกัน เพิ่มกลไกการเฝ้าระวังเนื้องอก1) ผลจากการปิดกั้น checkpoint ทำให้อุบัติการณ์ของโรคภูมิต้านตนเองเพิ่มขึ้น ในผู้ป่วยที่รักษามะเร็งผิวหนังชนิดเมลาโนมา มีรายงานปฏิกิริยาคล้ายโรคฮาราดะเนื่องจากการแบ่งปันแอนติเจนระหว่างเซลล์เนื้องอกและเมลาโนไซต์ปกติ1) การกระตุ้นทีเซลล์และการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันที่ตามมาทำให้เกิดความเสียหายต่อรอยต่อแน่นของหลอดเลือดจอประสาทตา ทำให้เกิดการแตกของสิ่งกีดขวางเลือด-จอประสาทตา1)
ยาเคมีบำบัดกลุ่มแท็กเซนยับยั้งการสังเคราะห์ไมโครทูบูลใหม่และทำให้เกิดพิษต่อเซลล์ กลไกของจอประสาทตาบวมน้ำสันนิษฐานว่าเกี่ยวข้องกับการทำลายกำแพงกั้นเลือด-จอตาในระดับโมเลกุลที่เล็กกว่าฟลูออเรสซีน และแนวโน้มการคั่งของของเหลว ลักษณะเด่นคือไม่มีการรั่วของฟลูออเรสซีนในการตรวจฟลูออเรสซีนแองจิโอกราฟี
ระดับฮอร์โมนเอสโตรเจนที่ลดลงส่งผลต่อผิวตาและเชื่อว่าทำให้เกิดความผิดปกติของต่อมไมโบเมียน (MGD) ในบางกรณี มีการเสนอว่าอะนาสโตรโซลและเลโทรโซลอาจกระตุ้นให้เกิดกลุ่มอาการโจเกรนชนิดใหม่
วิถี FGFR มีการส่งสัญญาณปลายน้ำร่วมกับวิถี MEK ดังนั้นยายับยั้ง FGFR จึงสามารถทำให้เกิดจอประสาทตาผิดปกติชนิดเซรุ่มคล้ายกับยายับยั้ง MEK ทั้งสองอย่างเชื่อว่ามีสาเหตุหลักจากผลต่อการทำงานของเยื่อบุผิวรงควัตถุจอตา
สารยับยั้ง ERK เป็นเป้าหมายปลายน้ำของเส้นทาง MAPK และนอกจากจอประสาทตาเสื่อมที่คล้ายกับสารยับยั้ง MEK แล้ว อาจทำให้เกิดจอประสาทตาบวมน้ำแบบซีสตอยด์และของเหลวในจอประสาทตามากขึ้น
ชุดกรณีศึกษาในผู้ป่วย 20 รายแสดงให้เห็นว่าจอประสาทตาเสื่อมที่เกี่ยวข้องกับยายับยั้ง ERK สามารถกลับคืนได้และไม่ก่อให้เกิดความเสียหายร้ายแรงต่อดวงตา
Tomkins-Netzer และคณะ (2024) ศึกษาพยาธิสรีรวิทยาของการแตกของอุปสรรคเลือด-จอตา (BRB) ที่เกิดจากยาเคมีบำบัด (เช่น cytarabine, immune checkpoint inhibitors, BRAF inhibitors, EGFR inhibitors) 1) พวกเขาชี้ให้เห็นว่าเนื่องจากเนื้องอกร้ายเองก็สามารถทำให้เกิดม่านตาอักเสบได้ การระบุสาเหตุของการแตกของ BRB จึงเป็นเรื่องยากทางคลินิก พวกเขาสรุปว่าความเข้าใจเกี่ยวกับกลไกความเสียหายของ BRB จะช่วยในการพัฒนากลยุทธ์การรักษาในอนาคต
สำหรับ epacadostat ซึ่งอยู่ในขั้นตอนการทดลองทางคลินิก มีรายงานผู้ป่วยม่านตาอักเสบเป็นรายงานกรณีศึกษา จำเป็นต้องรอการสะสมข้อมูลความปลอดภัยในอนาคต
