Hedefe yönelik moleküler kanser ilaçları, çeşitli kanserlerde sağkalım oranlarını artırmıştır. Ancak bu ilaçlar, tümör hücrelerinin yanı sıra normal dokulardaki sinyal yollarını da inhibe ederek çeşitli oküler yan etkilere neden olabilir. Toksisite aralığı, hafif kuru gözden görme için ani tehdit oluşturan ciddi komplikasyonlara kadar uzanır.
Son yıllarda, kanser ilacı kullanan hastaların genel göz polikliniklerine başvuru sıklığı artmıştır. Hastaların çoğu, sistemik ilaçların oküler yan etkilerinin farkında değildir ve nedeni bilinmeyen kornea epitel hasarı veya görme azlığı ayırıcı tanısında mutlaka kanser ilacı kullanım öyküsü sorgulanmalıdır.
Kemoterapi ilaçları, kan-retina bariyerinin (BRB) bozulması yoluyla makula ödemi veya seröz retina dekolmanına neden olabilir1). Ayrıca, malign tümörün kendisi de üveit nedeni olabileceğinden, ilaca bağlı mı yoksa tümörle ilişkili mi olduğunun ayırt edilmesi genellikle zordur1).
İlaç sınıfına göre büyük farklılık gösterir. ALK inhibitörü krizotinibde %65 oranında görme bozukluğu ortaya çıkarken, birçok ilaçta yan etkiler CTCAE derece 1-2 (hafif) düzeyinde kalır. Önerilen periyodik göz muayenesi sıklığı da ilaca göre değişir.
Sistemik kemoterapiye bağlı oküler subjektif semptomlar ilaç sınıfına göre değişiklik gösterir.
Oküler toksisitenin klinik bulguları ön segmentten arka segmente kadar geniş bir alanı kapsar.
Ön Segment Bulguları
Kornea epitel hasarı: EGFR inhibitörlerine bağlı “tirozin kinaz keratiti” tipiktir.
Konjonktivit: EGFR inhibitörleri ve HER2 inhibitörlerinde sık görülür.
Ön üveit: BRAF inhibitörü monoterapisinde en sık görülen oküler TRAE. İmmün kontrol noktası inhibitörlerinde de görülür.
Şalazyon ve blefarit: Proteazom inhibitörü bortezomib ile prevalans %6.8.
Arka segment bulguları
Seröz retina dekolmanı: MEK inhibitörleri ile doza bağımlı olarak ortaya çıkar. Multifokal.
Makula ödemi: Paklitaksel, BRAF inhibitörleri ve MEK inhibitörleri ile bildirilmiştir.
Retina ven tıkanıklığı: MEK inhibitörleri ve BCR-ABL inhibitörü (ponatinib) ile bildirilmiştir.
Panüveit: İmmün kontrol noktası inhibitörlerine bağlı Harada hastalığı benzeri bir durum vardır1).
Oküler toksisitenin ortaya çıkması, ilacın hedef aldığı sinyal yolaklarının normal göz dokusunda da eksprese edilmesinden kaynaklanır. Başlıca ilaç sınıfları ve oküler toksisite ile ilişkileri aşağıda gösterilmiştir.
| İlaç Sınıfı | Başlıca Oküler Toksisite | İlişkili Hastalık |
|---|---|---|
| MEK inhibitörleri | Seröz retinopati | Metastatik melanom |
| BRAF inhibitörleri | Üveit | Melanom |
| EGFR inhibitörleri | Kornea epitel hasarı | Küçük hücreli olmayan akciğer kanseri |
| İmmün kontrol noktası inhibitörleri | Üveit | Çeşitli katı tümörler |
| FGFR inhibitörleri | Seröz retinopati | Safra yolu kanseri |
BRAF V600E mutasyonu, melanomun yanı sıra Hodgkin lenfoma, hairy cell lösemi, akciğer adenokarsinomu ve kolorektal kanser ile ilişkilidir. MEK inhibisyonu, IGF-1 kaynaklı VEGF üretimini baskılayarak vasküler geçirgenliği etkiler.
Oküler toksisite için risk faktörleri arasında ileri yaş ve karaciğer/böbrek fonksiyon bozukluğu (semptomların uzaması ve şiddetlenmesi) bilinmektedir. Ayrıca, tedavi başlangıcından birkaç gün sonra ortaya çıkan vakalardan aylar sonra ortaya çıkanlara kadar süre değişkendir.
Çoğu göz toksisitesini önlemek zordur, ancak FGFR inhibitörlerinde suni gözyaşı ile profilaktik kullanım önerilir. Erken teşhis en önemlisidir ve FGFR inhibitörlerinde tedavi başlangıcından sonraki 4-6 ay boyunca düzenli göz muayeneleri gereklidir.
İlaca bağlı oküler toksisitenin tanısı, kullanılan ilacın belirlenmesi ve oftalmolojik bulguların zamansal ilişkisine dayanır.
İlaca bağlı oküler toksisitenin tedavisi temel olarak nedensel ilacın kesilmesi veya dozunun azaltılmasına dayanır, ancak altta yatan hastalığın (kanser) tedavisi ile dengelenmesi nedeniyle ilgili hekimle işbirliği şarttır.
İmmün kontrol noktası inhibitörlerine bağlı üveit genellikle hafiftir ve tedaviye devam edilebilir. Şiddetine göre ilgili hekime danışılmalıdır. Kontrol noktası inhibisyonu T hücrelerini aktive ederek otoimmün yanıtı indüklediğinden, Harada hastalığı (VKH) benzeri panüveit oluşabilir1).
Çoğu göz toksisitesi, nedensel ilacın kesilmesiyle düzelir. MEK inhibitörleriyle ilişkili seröz retinopati kendi kendini sınırlar ve ilaç kesilse de kesilmese de gerileyebilir. Ancak setuksimaba bağlı kornea ülseri ve bazı retinopatiler gibi geri dönüşümsüz değişiklikler de olabilir.
Sistemik kemoterapiye bağlı göz toksisitesinin mekanizması ilaç sınıfına göre değişir.
BRAF inhibitörleri, BRAF kinazı inhibe ederek tümöre T hücre infiltrasyonunu ve aktivitesini artırır. MEK inhibisyonu, anti-tümör immün yanıtı aktive eder ve ayrıca IGF-1 kaynaklı VEGF üretimini baskılayarak retina damar geçirgenliğini etkiler.
MEK inhibitörlerine bağlı seröz retinopatinin, MEK sinyal yolunun inhibisyonu nedeniyle retina pigment epitelinin pompa fonksiyon bozukluğundan kaynaklandığı düşünülmektedir. FGFR yolu, MEK yolu ile aşağı akışta ortak olduğundan, FGFR inhibitörleri de benzer seröz retinopatiye neden olabilir.
EGFR, kornea, limbus ve konjonktiva epitelinde eksprese edilir ve hücre proliferasyonu, rejenerasyonu ve farklılaşmasını düzenler. Bu yolların bloke edilmesi, kornea epitelinin rejenerasyon kapasitesini azaltarak keratopati, konjonktivit ve kuru göze neden olur. EGFR ayrıca kirpik büyümesinde de rol oynadığından, kirpik hipertrikozu sık görülür.
İmmün kontrol noktası inhibitörleri, monoklonal antikorlar olarak bağışıklık sisteminin inhibitör reseptörlerini bloke eder ve tümör gözetim mekanizmasını güçlendirir1). Kontrol noktası inhibisyonu sonucunda otoimmün hastalık insidansı artar. Melanom tedavisi gören hastalarda, tümör hücreleri ile normal melanositler arasındaki antijen paylaşımı nedeniyle Harada hastalığı benzeri reaksiyonlar bildirilmiştir1). T hücre aktivasyonu ve ardından gelen immün yanıt, retina damarlarındaki sıkı bağlantıları bozarak kan-retina bariyerinin yıkımına yol açar1).
Taksan grubu antikanser ilaçları mikrotübül yeniden sentezini inhibe ederek sitotoksisiteye neden olur. Makula ödeminin mekanizması olarak, floreseinden daha düşük moleküler ağırlık düzeyinde kan-retina bariyerinin bozulması ve sıvı tutulumu eğilimi ile ilişkili olduğu tahmin edilmektedir. FA’da floresan sızıntısının görülmemesi karakteristiktir.
Östrojen seviyelerindeki düşüş göz yüzeyini etkileyerek meibomian bez disfonksiyonuna (MGD) neden olur. Bazı vakalarda anastrozol ve letrozol ile “de novo” Sjögren sendromu gelişimi bildirilmiştir.
FGFR yolu, MEK yolu ile aşağı akış sinyal iletimini paylaşır. Bu nedenle FGFR inhibitörleri de MEK inhibitörlerine benzer seröz retinopatiye neden olabilir. Her ikisinde de retina pigment epiteli fonksiyonu üzerindeki etkinin ana neden olduğu düşünülmektedir.
ERK inhibitörleri, MAPK yolunun aşağı akış hedefleridir ve MEK inhibitörlerine benzer retinopatiye ek olarak daha fazla kistoid makula ödemi ve intraretinal sıvıya neden olabilir.
20 hastayı içeren bir vaka serisinde, ERK inhibitörü ile ilişkili retinopatinin geri dönüşümlü olduğu ve ciddi göz hasarına yol açmadığı gösterilmiştir.
Tomkins-Netzer ve ark. (2024), kemoterapi ilaçlarının (sitarabin, immün kontrol noktası inhibitörleri, BRAF inhibitörleri, EGFR inhibitörleri vb.) neden olduğu kan-retina bariyeri (BRB) bozulmasının patofizyolojisini inceledi1). Malign tümörün kendisinin de üveite neden olabileceği belirtilerek, BRB bozulmasının nedenini klinik olarak belirlemenin zor olduğu vurgulanmıştır. BRB hasarının mekanizmasının anlaşılmasının gelecekteki tedavi stratejilerinin geliştirilmesine katkıda bulunacağı sonucuna varılmıştır.
Şu anda klinik deneme aşamasında olan epakadostat ile ilgili olarak, üveit gelişimi vaka raporu olarak bildirilmiştir. Gelecekteki güvenlik verilerinin birikmesi beklenmektedir.
