Estresse oxidativo é um estado de desequilíbrio entre as espécies reativas de oxigênio (ROS) produzidas nas células e o sistema de defesa antioxidante que as neutraliza. 2)
Os ROS incluem os seguintes tipos. 2)
O olho é um órgão particularmente vulnerável ao estresse oxidativo em todo o corpo. A exposição constante à energia luminosa, o alto consumo de oxigênio e o acúmulo de fotossensibilizadores (como A2E) promovem a produção de ROS nos tecidos oculares. 2)Atualmente, acredita-se que o estresse oxidativo esteja envolvido no início e na progressão de mais de 100 doenças oculares. 2)
O envolvimento do estresse oxidativo foi demonstrado em muitas das principais doenças oculares, como glaucoma, degeneração macular relacionada à idade (DMRI), retinopatia diabética, catarata, retinite pigmentosa (RP) e olho seco. 2)Para mais detalhes, consulte a seção “Principais sintomas e achados clínicos”.
O estresse oxidativo não apresenta sintomas específicos por si só, manifestando-se como sintomas próprios de cada doença.
Abaixo estão os achados representativos relacionados ao dano oxidativo por doença.
Glaucoma
Escavação aumentada do disco óptico: apoptose das células ganglionares da retina (CGR) induzida por ERO.
Aumento da pressão intraocular: obstrução do fluxo do humor aquoso devido a dano oxidativo das células trabeculares. 7)
Redução da atividade da SOD no humor aquoso: confirmada como indicador de estresse oxidativo. 7)
Degeneração macular relacionada à idade e retinopatia diabética
Drusas e atrofia do EPR: lesões semelhantes à degeneração macular relacionada à idade que ocorrem espontaneamente em camundongos com deficiência de SOD1. Fototoxicidade devido ao acúmulo de A2E. 2)
Neovascularização retiniana: progressão da degeneração macular relacionada à idade exsudativa devido ao reforço mútuo entre a indução de VEGF e ROS.
Retinopatia diabética: a ativação da via do poliol, o acúmulo de AGEs e o consumo excessivo de NADPH desencadeiam uma cascata de danos oxidativos. 4)
Abaixo, resumimos os principais mecanismos de dano oxidativo e achados por doença.
Os mecanismos de estresse oxidativo e os principais biomarcadores por doença são apresentados a seguir.
| Doença | Mecanismo principal | Biomarcador representativo |
|---|---|---|
| Glaucoma | Degeneração de CGR / disfunção do ETC | Redução de TAS sérico / SOD do humor aquoso↓7) |
| Degeneração macular relacionada à idade | Acúmulo de A2E e deficiência de SOD1 | Aumento de 8-OHdG e MDA2) |
| Retinopatia diabética | Via do poliol e AGEs | Redução de GSH e consumo de NADPH4) |
| Retinite pigmentosa | Morte de bastonetes → hiperóxia → ROS | Aumento da pressão parcial de oxigênio ao redor dos cones6) |
| Catarata | Depleção de GSH e EMT | Redução de GSH e agregação proteica2) |
| Olho seco | Ciclo NOX4-inflamação | Aumento de MDA e 8-OHdG2) |
Na RP, a degeneração e morte dos fotorreceptores bastonetes ocorre primeiro. Quando os bastonetes desaparecem, o consumo de oxigênio na camada nuclear externa diminui, resultando em um estado local de hiperóxia relativa. Esse excesso de oxigênio produz ROS, danificando secundariamente os cones. 6) Consulte a seção “Fisiopatologia” para detalhes.
Os complexos I e III da ETC mitocondrial são as principais fontes de ROS. 1) A disfunção do complexo I é a base da LHON (Neuropatia Óptica Hereditária de Leber) e DOA (Atrofia Óptica Dominante). 1)
Com o envelhecimento, a atividade das enzimas antioxidantes endógenas (SOD, catalase, glutationa peroxidase) diminui. No epitélio pigmentar da retina (RPE), o A2E, um fotossensibilizador, acumula-se com a idade e produz ROS sob luz visível. 2)
A hiperglicemia produz grandes quantidades de ROS através das seguintes vias. 4)
Polimorfismos e mutações nos genes SOD1, SOD2 e CAT geram diferenças individuais na defesa antioxidante. 2)O Nrf2 (fator nuclear eritroide 2 relacionado ao fator 2) é o mestre regulador da transcrição de genes antioxidantes, e sua redução funcional está diretamente ligada ao aumento da suscetibilidade oxidativa sistêmica. 2)
Embora não exista um exame clínico padrão-ouro para medir diretamente o estresse oxidativo, os seguintes biomarcadores são utilizados em pesquisa e avaliação clínica.
Em cada doença, é realizada uma abordagem diagnóstica combinada com marcadores de oxidação.
A suplementação antioxidante para degeneração macular relacionada à idade é a única abordagem com evidência estabelecida. 2)
Formulação AREDS2 (dose diária): vitamina C 500 mg, vitamina E 400 UI, luteína 10 mg, zeaxantina 2 mg, zinco 80 mg, cobre 2 mg. Reduz o risco de progressão de degeneração macular intermediária para avançada em aproximadamente 25%. 2)
Os seguintes antioxidantes são usados como terapia adjuvante para disfunção da cadeia respiratória mitocondrial. 1)
Coenzima Q10
NAC e Nicotinamida
N-acetilcisteína (NAC): Precursor da glutationa. Demonstrou efeito neuroprotetor. 1)
Nicotinamida (vitamina B3): Suplementação de NAD⁺ para apoiar o complexo I da ETC. 1)
Ácido lipoico e EPI-743: Suporte regenerativo na cadeia antioxidante. Em fase de ensaio clínico. 1)
LBP é um polissacarídeo natural extraído da baga de goji (Lycium barbarum), que ativa a via Nrf2, exibindo efeitos antioxidantes e neuroprotetores. 3)
A eficácia do AREDS2 foi demonstrada em pacientes com degeneração macular relacionada à idade intermediária (múltiplas drusas de tamanho médio ou uma ou mais drusas grandes).2) Seu efeito em olhos saudáveis ou pacientes com apenas drusas iniciais não está estabelecido. Deve ser usado com base no diagnóstico de um oftalmologista.
Os complexos I e III da cadeia de transporte de elétrons (ETC) incorporados na membrana mitocondrial interna produzem grandes quantidades de O₂⁻ devido ao vazamento de elétrons. 1)A superóxido dismutase (SOD) converte O₂⁻ em H₂O₂, e a catalase e a glutationa peroxidase desintoxicam o H₂O₂. 2)Quando essa defesa em múltiplas etapas falha, ocorre uma cascata de danos oxidativos.
Existem três isoformas de SOD. 2)
A barreira hematorretiniana (BHR) é composta pela membrana limitante interna e junções oclusivas (tight junctions) do endotélio vascular retiniano. 9) O estresse oxidativo modifica as proteínas das junções oclusivas (claudina, ocludina, ZO-1), rompendo a BHR e levando ao infiltrado inflamatório e extravasamento de proteínas plasmáticas. 4)
A ativação das vias NF-κB e MAPK amplifica a ruptura da barreira hematorretiniana (BHR), estabelecendo um estado inflamatório crônico de baixa intensidade chamado “para-inflamação”. 4) Nesse estado, não ocorre reparo tecidual completo e a degeneração progride de forma latente.
A lesão primária na retinose pigmentar (RP) é a degeneração dos fotorreceptores bastonetes devido a mutações genéticas, mas, eventualmente, os cones também degeneram. 6)
O mecanismo de degeneração dos cones é o seguinte: 6)
A2E (N-retinilideno-N-retiniletanolamina), um componente da lipofuscina do EPR, é um fotossensibilizador que produz ROS sob irradiação de luz azul. 2)A2E também prejudica a função lisossomal, interferindo na fagocitose e degradação dos segmentos externos dos fotorreceptores pelo EPR. Esse ciclo vicioso promove o acúmulo de drusas e a progressão para atrofia geográfica.
Sob hiperglicemia, a aldose redutase converte glicose em sorbitol e frutose, consumindo NADPH. 4)Como o NADPH é coenzima da glutationa redutase, sua depleção compromete diretamente a capacidade antioxidante intracelular. Simultaneamente, as vias PKC, NF-κB e MAPK são ativadas, aumentando a produção de VEGF e TNF-α, rompendo a BBR. 4)
Um ensaio de fase II da administração oral de NAC para degeneração de cones na RP está em andamento.
Schiff et al. (2021) conduziram um estudo de 24 semanas com 24 pacientes com RP, com doses crescentes de NAC de 600 mg/dia até 1800 mg/dia. 6) Houve tendência de melhora na sensibilidade do campo visual e na espessura da camada de cones na OCT. Atualmente, o ensaio clínico randomizado de fase II NCT05537220 (NAC Attack trial) está em andamento. 6)
Um estudo com administração sub-retiniana de vetor AAV codificando Nrf2 em modelo animal de RP relatou efeito protetor significativo nos fotorreceptores cones. 5)
O grupo tratado com AAV-NRF2 manteve amplitudes do eletrorretinograma de cone e número de células cone significativamente maiores em comparação ao grupo não tratado.5)Nrf2 induz um conjunto de enzimas antioxidantes através de genes alvo (HO-1, NQO1, GPx, GCL), sendo assim uma estratégia promissora de proteção retiniana por terapia genética.5)
Uma plataforma de descoberta de fármacos utilizando células ganglionares da retina derivadas de iPS (iPSC-RGC) de pacientes com LHON e DOA foi estabelecida, e a avaliação de candidatos como NAC, CoQ10 e EPI-743 está em andamento.1)
O DMF (dimetilfumarato), medicamento para esclerose múltipla, é um potente ativador do Nrf2 e tem efeitos protetores relatados em modelos de degeneração retiniana. 2) Sugere-se potencial aplicação na área oftalmológica, mas a avaliação de efeitos colaterais sistêmicos (linfopenia) é um desafio.
Intervenções que aumentam o miR-26a-5p demonstraram aumentar a expressão gênica de SOD e catalase, reduzindo o dano oxidativo retiniano em modelos de retinopatia diabética. 8) A terapia alvo de miRNA está em fase de pesquisa como opção terapêutica molecular para retinopatia diabética.
Ensaios clínicos para várias doenças usando polissacarídeos de Lycium barbarum (LBP) estão em andamento, e espera-se o acúmulo de dados de segurança a longo prazo. 3)
A NAC é vendida como suplemento, mas seu uso para RP ainda está em fase de ensaios clínicos, e sua eficácia e segurança não foram estabelecidas. 6) Evite o uso prolongado em altas doses por conta própria e, se considerar o uso, consulte sempre um oftalmologista.
