A doença peroxissomal é um grupo de doenças metabólicas hereditárias nas quais sintomas aparecem em todo o corpo, principalmente no sistema nervoso, devido a anormalidades na formação dos peroxissomos, organelas intracelulares responsáveis pelo metabolismo de ácidos graxos e síntese de aminoácidos.
É classificada em 15 doenças, incluindo a adrenoleucodistrofia, a mais frequente, e a síndrome de Zellweger, a mais grave. Todas seguem um padrão de herança autossômica recessiva. São designadas como doenças intratáveis especificadas.
A síndrome de Zellweger (síndrome cerebro-hepato-renal) foi relatada pela primeira vez por Bowen et al. em 1964. A incidência varia muito por região: 1 em 50.000 nos EUA, 1 em 12.000 em Quebec e 1 em 500.000 no Japão.
As quatro doenças representativas que apresentam sintomas oculares são as seguintes:
Síndrome de Zellweger: a mais grave, manifesta-se precocemente após o nascimento
Adrenoleucodistrofia neonatal: mais leve que a síndrome de Zellweger
Doença de Refsum: causada por deficiência da enzima de metabolização do ácido fitânico
Condrodisplasia punctata rizomélica: caracterizada por encurtamento dos membros e calcificações puntiformes nas articulações
QQue tipos de doença peroxissomal existem?
A
São classificadas em 15 doenças, mas os tipos representativos com sintomas oculares são quatro: síndrome de Zellweger, adrenoleucodistrofia neonatal, doença de Refsum e condrodisplasia punctata rizomélica. A mais frequente é a adrenoleucodistrofia, e a mais grave é a síndrome de Zellweger.
Os sintomas oculares da doença peroxissomal variam muito de acordo com o tipo da doença.
Cegueira noturna: é o sintoma inicial mais comum na doença de Refsum. O paciente percebe diminuição da visão em ambientes escuros devido à retinose pigmentar. Pode passar despercebida na infância.
Diminuição da acuidade visual: ocorre com a progressão da retinose pigmentar ou o desenvolvimento de catarata. Na síndrome de Zellweger, há deficiência visual grave desde a infância.
Estreitamento do campo visual: ocorre com a progressão da retinose pigmentar, afetando primeiro a visão periférica.
Na comparação dos achados oftalmológicos da síndrome de Zellweger com outras doenças peroxissomais, retinopatia pigmentar, estreitamento arteriolar retiniano, atrofia óptica e desaparecimento do eletrorretinograma são comuns a todos os tipos. Na síndrome de Zellweger, é característico o aparecimento adicional de opacidade corneana, glaucoma e catarata.
Zou et al. (2024) relataram o caso de uma menina de 4 anos com mutação homozigótica no gene PEX1 (c.2528G>A, p.Gly843Asp)1). A acuidade visual era de 5/80 em ambos os olhos, apresentando esotropia, nistagmo vertical rotatório sensorial e astigmatismo hipermetrópico. A retinografia ultra-widefield mostrou halo papilar pálido, estreitamento arteriolar, diminuição do reflexo foveal e aglomerados grosseiros de pigmento na periferia. A OCT revelou espessamento e separação/edema das camadas externas da retina.
QQuais são os sintomas oculares da doença de Refsum?
A
Na doença de Refsum, a retinose pigmentar é obrigatória, e muitos casos se manifestam com cegueira noturna. A angiografia fluoresceínica mostra bloqueio irregular da fluorescência de fundo. O eletrorretinograma apresenta redução precoce da amplitude. A doença de Refsum do tipo adulto surge por volta dos 20 anos, associando retinose pigmentar a ataxia cerebelar e polineuropatia2).
As doenças peroxissomais são causadas por mutações em genes envolvidos na formação e função dos peroxissomos. Os peroxissomos estão amplamente distribuídos no fígado, rins e oligodendrócitos, e degradam peróxido de hidrogênio, ácido úrico, aminoácidos e ácidos graxos por meio de reações de oxidação.
Mutações no gene PEX: Mutações em qualquer um dos 14 genes PEX causam distúrbios da biogênese peroxissomal. A mutação PEX1 é responsável por 70% de todos os casos1)
Doença de Refsum: A deficiência de fitanoil-CoA hidroxilase (phyH) leva ao aumento do ácido fitânico no sangue. A idade de início varia de 7 meses a 50 anos, e o momento do início e a gravidade nem sempre estão correlacionados.
A disfunção peroxissomal causa as seguintes anormalidades metabólicas.
Acúmulo de ácidos graxos de cadeia muito longa (VLCFA): devido à deficiência na β-oxidação
Redução de plasmalogênios: diminuição de lipídios importantes para a síntese de mielina
Acúmulo de ácido fitânico e ácido pipecólico: devido a defeitos na via de degradação
Acúmulo de intermediários de ácidos biliares: devido a anormalidades na via de síntese de ácidos biliares
O efeito na retina é atribuído à síntese endógena prejudicada de ácido docosahexaenoico (DHA). O DHA é essencial para o desenvolvimento e função do cérebro e da retina, e sua deficiência causa distrofia retiniana1).
Desde o nascimento, apresentam-se sintomas como anomalias faciais, hipotonia muscular e hepatomegalia, mas exames bioquímicos gerais frequentemente não mostram anormalidades.
Angiografia fluoresceínica: avalia anormalidades do epitélio pigmentar da retina. Na doença de Refsum, o bloqueio irregular da fluorescência de fundo é característico.
Doença mitocondrial: síndrome de Kearns-Sayre, entre outras2)
No diagnóstico diferencial da retinose pigmentar, a doença de Refsum do tipo adulto é causada pela deficiência da fitanoil-CoA oxidase localizada no peroxissomo, manifestando-se por volta dos 20 anos de idade2). A doença de Refsum do tipo infantil é uma das peroxissomopatias de biogênese, manifestando-se na infância, com nistagmo, e muitos casos evoluem para óbito na primeira infância2).
Não existe tratamento curativo estabelecido para doenças peroxissomais. O tratamento sintomático de acordo com cada tipo de doença é o principal foco do tratamento.
Cirurgia de catarata: realizada com o objetivo de manter a acuidade visual
Correção refrativa: prescrição de óculos para erros refrativos
Tratamento do edema macular: colírio de dorzolamida e injeção intravítrea de dexametasona (Ozurdex 0,7 mg) têm sido tentados1)
No caso de Zou et al. (2024), para edema macular grave, inicialmente foi iniciado colírio de dorzolamida duas vezes ao dia, mas como o edema progrediu, foi alterado para injeção intravítrea bilateral de implante de dexametasona 0,7 mg (Ozurdex)1). Houve melhora do edema macular e da acuidade visual, atingindo acuidade visual corrigida final de 20/125 em ambos os olhos. Desde então, injeções repetidas a cada 6 meses foram mantidas.
Doença de Refsum: dieta com restrição de ácido fitânico (evitar laticínios integrais, carnes gordurosas de ruminantes e peixes gordurosos)
Insuficiência hepática: suplementação de vitamina K e outras vitaminas lipossolúveis. Terapia com ácido cólico (Cholbam) para reduzir intermediários de ácidos biliares C27
Convulsões: tratamento com medicamentos antiepilépticos por neurologista experiente
Perda auditiva: uso de aparelhos auditivos
Insuficiência adrenal: Terapia de reposição hormonal adrenal
Osteopenia: Suplementação de vitamina D, consideração de bisfosfonatos
Atraso no desenvolvimento: Fornecimento de serviços de intervenção precoce
6. Fisiopatologia e mecanismo detalhado de desenvolvimento
Os peroxissomos são organelas intracelulares presentes em quase todas as células. São mais abundantes no fígado, rins e oligodendrócitos. Suas principais funções são:
β-oxidação de ácidos graxos: degradação de ácidos graxos de cadeia muito longa
Síntese de plasmalogênios: principal componente da mielina (bainha de mielina)
Síntese de ácidos biliares e colesterol
Degradação do peróxido de hidrogênio: desintoxicação pela catalase
As doenças de biogênese peroxissomal (PBD) são um grupo de doenças em que a formação e manutenção dos peroxissomos são prejudicadas devido a mutações em um dos 14 genes PEX. A mutação PEX1 é a mais comum, representando 70% de todos os casos1).
A principal causa do dano retiniano é a deficiência na síntese endógena de DHA (ácido docosa-hexaenoico)1). O DHA é essencial como lipídio estrutural dos segmentos externos dos fotorreceptores da retina, e sua deficiência leva a anormalidades estruturais e funcionais dos fotorreceptores.
Histologicamente, as seguintes alterações foram confirmadas1).
Perda de fotorreceptores: degeneração progressiva de bastonetes e cones
Danos ao epitélio pigmentar da retina (EPR): macrófagos contendo pigmento depositam-se, resultando em retinopatia pigmentar
Perda de células ganglionares da retina
Dispersão de pigmento: migração de pigmento intra-retiniano
Palidez e hipoplasia do disco óptico
Estreitamento das arteríolas retinianas
Mutações no gene PRPH2 (periferina 2) também podem estar associadas1). A periferina 2 é uma glicoproteína específica dos fotorreceptores, essencial para a formação normal dos segmentos externos dos bastonetes e cones. Sua mutação está envolvida na degeneração macular, degeneração neuro-retiniana, atrofia do EPR e defeitos coroidais.
7. Pesquisas recentes e perspectivas futuras (relatos em fase de estudo)
Foi relatada a possibilidade de terapia de aumento genético usando o vírus adeno-associado 9 (AAV9) para pacientes com PBD-ZSS1). Estudos estão em andamento visando restaurar a função peroxissomal através da introdução de uma cópia normal do gene PEX1.
O transplante celular (cell-type transplantation) para pacientes com PBD-ZSS também está sendo considerado como uma opção terapêutica futura 1). Estudos estão em andamento com o objetivo de repor células retinianas e neurônios degenerados.
Todos esses tratamentos ainda estão em fase de pesquisa básica e pré-clínica, sendo necessária uma verificação adicional de segurança e eficácia para aplicação clínica.
Zou H, Sutherland L, Geddie B. Pigmentary retinal dystrophy associated with peroxisome biogenesis disorder-Zellweger syndrome spectrum. Oxf Med Case Reports. 2024;2024(6):263-265.
日本眼科学会. 網膜色素変性診療ガイドライン.
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