Les maladies peroxysomales sont un groupe de maladies métaboliques héréditaires dans lesquelles des anomalies de la formation des peroxysomes, des organites intracellulaires responsables du métabolisme des acides gras et de la synthèse des acides aminés, entraînent des symptômes systémiques, principalement neurologiques.
Elles sont classées en 15 maladies, dont l’adrénoleucodystrophie, la plus fréquente, et le syndrome de Zellweger, le plus grave. Toutes sont autosomiques récessives et sont désignées comme maladies rares.
Le syndrome de Zellweger (syndrome cérébro-hépato-rénal) a été décrit pour la première fois par Bowen et al. en 1964. L’incidence varie considérablement selon les régions : 1 sur 50 000 aux États-Unis, 1 sur 12 000 au Québec et 1 sur 500 000 au Japon.
Les quatre principales formes de la maladie présentant des symptômes oculaires sont les suivantes :
Syndrome de Zellweger : le plus grave, se manifestant tôt après la naissance
Adrénoleucodystrophie néonatale : moins sévère que le syndrome de Zellweger
Maladie de Refsum : due à un déficit de l’enzyme de métabolisation de l’acide phytanique
Chondrodysplasie ponctuée rhizomélique : caractérisée par un raccourcissement des membres et des calcifications ponctuées des articulations
QQuels sont les différents types de maladies peroxysomales ?
A
Elles sont classées en 15 maladies, mais les principaux types avec symptômes oculaires sont le syndrome de Zellweger, l’adrénoleucodystrophie néonatale, la maladie de Refsum et la chondrodysplasie ponctuée rhizomélique. La plus fréquente est l’adrénoleucodystrophie, et la plus grave est le syndrome de Zellweger.
Les symptômes oculaires des maladies peroxysomales varient considérablement selon le type de maladie.
Héméralopie : C’est le symptôme initial le plus fréquent dans la maladie de Refsum. Associée à la rétinite pigmentaire, elle se manifeste par une baisse de l’acuité visuelle en environnement sombre. Elle peut passer inaperçue chez l’enfant.
Baisse de l’acuité visuelle : Survient avec la progression de la rétinite pigmentaire ou l’apparition d’une cataracte. Dans le syndrome de Zellweger, un trouble visuel sévère est présent dès la petite enfance.
Rétrécissement du champ visuel : Lié à la progression de la rétinite pigmentaire, il affecte d’abord la vision périphérique.
Dans le syndrome de Zellweger, les signes ophtalmologiques et la comparaison avec d’autres maladies peroxysomales montrent que la rétinopathie pigmentaire, le rétrécissement des artérioles rétiniennes, l’atrophie optique et la disparition de l’électrorétinogramme sont communs à tous les types. Le syndrome de Zellweger se caractérise en outre par l’apparition d’une opacité cornéenne, d’un glaucome et d’une cataracte.
Zou et al. (2024) ont rapporté le cas d’une fillette de 4 ans présentant une mutation homozygote du gène PEX1 (c.2528G>A, p.Gly843Asp)1). L’acuité visuelle était de 5/80 aux deux yeux, avec une ésotropie, un nystagmus rotatoire vertical sensoriel et un astigmatisme hypermétropique. Les photographies du fond d’œil ultra-larges montraient un halo papillaire pâle, un rétrécissement des artérioles, une diminution du réflexe fovéolaire et des amas pigmentaires grossiers en périphérie. L’OCT a confirmé un épaississement et un décollement/œdème des couches externes de la rétine.
QQuels sont les symptômes oculaires de la maladie de Refsum ?
A
Dans la maladie de Refsum, la rétinite pigmentaire est constante et de nombreux cas débutent par une héméralopie. L’angiographie à la fluorescéine montre un blocage en mosaïque de la fluorescence de fond. L’électrorétinogramme montre une diminution précoce de l’amplitude. La maladie de Refsum de l’adulte débute vers l’âge de 20 ans et associe une rétinite pigmentaire à une ataxie cérébelleuse et une neuropathie périphérique2).
Les maladies peroxysomales sont causées par des mutations des gènes impliqués dans la formation et la fonction des peroxysomes. Les peroxysomes sont abondants dans le foie, les reins et les oligodendrocytes, et dégradent le peroxyde d’hydrogène, les acides uriques, les acides aminés et les acides gras par des réactions d’oxydation.
Mutations du gène PEX : des mutations dans l’un des 14 gènes PEX provoquent des troubles de la biogenèse peroxysomale. La mutation PEX1 représente 70 % de tous les cas1)
Maladie de Refsum : un déficit en phytanoyl-CoA hydroxylase (phyH) entraîne une augmentation de l’acide phytanique dans le sang. L’âge d’apparition varie de 7 mois à 50 ans, et le moment de l’apparition ainsi que la sévérité ne sont pas nécessairement corrélés
Le dysfonctionnement peroxysomal entraîne les anomalies métaboliques suivantes.
Accumulation d’acides gras à très longue chaîne (VLCFA) : due à un trouble de la β-oxydation
Diminution des plasmalogènes : diminution des lipides importants pour la synthèse de la myéline
Accumulation d’acide phytanique et d’acide pipécolique : due à un trouble de la voie de dégradation
Accumulation d’intermédiaires d’acides biliaires : due à une anomalie de la voie de synthèse des acides biliaires
L’effet sur la rétine est dû à un trouble de la synthèse endogène de l’acide docosahexaénoïque (DHA). Le DHA est essentiel au développement et au fonctionnement du cerveau et de la rétine, et sa carence provoque une dystrophie rétinienne1).
Dès la naissance, les symptômes incluent des anomalies faciales, une hypotonie et une hépatomégalie, mais les tests biochimiques courants ne révèlent souvent aucune anomalie.
Acides gras à très longue chaîne (VLCFA) : première étape du dépistage. Dans le syndrome de Zellweger, on observe une augmentation marquée.
Acide phytanique et acide pristanique : augmentation observée. Dans la maladie de Refsum, un taux élevé d’acide phytanique dans le sang est caractéristique.
Acide pipécolique : augmentation de la concentration sanguine.
Intermédiaires des acides biliaires : augmentation des intermédiaires C27 des acides biliaires.
Plasmalogène : diminution du plasmalogène érythrocytaire
Électrorétinogramme (ERG) : diminution précoce à disparition de l’amplitude. Examen important dans toutes les maladies peroxysomales
Tomographie par cohérence optique (OCT) : utile pour évaluer les anomalies structurelles de la couche externe de la rétine et l’œdème maculaire1)
Angiographie à la fluorescéine : évalue les anomalies de l’épithélium pigmentaire rétinien. Dans la maladie de Refsum, un blocage tacheté de la fluorescence de fond est caractéristique
Maladie mitochondriale : syndrome de Kearns-Sayre, etc.2)
Dans le diagnostic différentiel de la rétinite pigmentaire, la maladie de Refsum de l’adulte est causée par un déficit en phytanoyl-CoA oxydase localisée dans le peroxysome et se manifeste vers l’âge de 20 ans 2). La maladie de Refsum infantile est un trouble de la biogenèse peroxysomale, se manifestant dans la petite enfance avec nystagmus, et entraîne souvent le décès en bas âge 2).
Aucun traitement curatif n’est établi pour les maladies peroxysomales. Le traitement symptomatique selon le type de maladie constitue le pilier de la thérapie.
Chirurgie de la cataracte : réalisée pour maintenir l’acuité visuelle
Correction de la réfraction : Prescription de lunettes pour les anomalies de réfraction.
Traitement de l’œdème maculaire : des collyres de dorzolamide et des injections intravitréennes de dexaméthasone (Ozurdex 0,7 mg) ont été essayés1)
Dans le cas rapporté par Zou et al. (2024), un œdème maculaire sévère a été initialement traité par du dorzolamide en collyre deux fois par jour, mais l’œdème a progressé, ce qui a conduit à un changement pour des injections intravitréennes bilatérales d’implant de dexaméthasone 0,7 mg (Ozurdex)1). L’œdème maculaire et l’acuité visuelle se sont améliorés, atteignant une acuité visuelle corrigée finale de 20/125 dans les deux yeux. Des injections répétées tous les six mois ont été poursuivies par la suite.
Maladie de Refsum : régime pauvre en acide phytanique (éviter les produits laitiers entiers, les viandes grasses de ruminants, les poissons gras)
Insuffisance hépatique : supplémentation en vitamine K et autres vitamines liposolubles. Traitement par acide cholique (Cholbam) pour réduire les intermédiaires d’acides biliaires C27
Convulsions : traitement antiépileptique par un neurologue expérimenté
Les peroxysomes sont des organites intracellulaires présents dans presque toutes les cellules. Ils sont les plus abondants dans le foie, les reins et les oligodendrocytes. Leurs principales fonctions sont les suivantes.
β-oxydation des acides gras : dégradation des acides gras à très longue chaîne
Synthèse des plasmalogènes : composant principal de la myéline (gaine de myéline)
Synthèse des acides biliaires et du cholestérol
Décomposition du peroxyde d’hydrogène : détoxification par la catalase
Les troubles de la biogenèse peroxysomale (PBD) sont un groupe de maladies causées par des mutations dans l’un des 14 gènes PEX, entraînant une altération de la formation et du maintien des peroxysomes. La mutation PEX1 est la plus fréquente, représentant 70 % de tous les cas1).
La cause principale des lésions rétiniennes est un défaut de synthèse endogène du DHA (acide docosahexaénoïque)1). Le DHA est essentiel en tant que lipide constitutif des segments externes des photorécepteurs rétiniens, et sa carence entraîne des anomalies structurelles et fonctionnelles des photorécepteurs.
Histologiquement, les changements suivants ont été observés1).
Disparition des photorécepteurs : dégénérescence progressive des bâtonnets et des cônes
Atteinte de l’épithélium pigmentaire rétinien (EPR) : dépôt de macrophages contenant du pigment, donnant un aspect de rétinopathie pigmentaire
Disparition des cellules ganglionnaires rétiniennes
Dispersion pigmentaire : migration intra-rétinienne du pigment
Pâleur et hypoplasie de la papille optique
Rétrécissement des artérioles rétiniennes
Des mutations du gène PRPH2 (périphérine 2) peuvent également être associées 1). La périphérine 2 est une glycoprotéine spécifique aux photorécepteurs, essentielle à la formation normale des segments externes des bâtonnets et des cônes. Ses mutations sont impliquées dans la dégénérescence maculaire, la dégénérescence neurorétinienne, l’atrophie de l’EPR et la perte de la choroïde.
7. Recherches récentes et perspectives futures (rapports en phase de recherche)
La possibilité d’une thérapie génique par augmentation utilisant le virus adéno-associé 9 (AAV9) a été rapportée pour les patients atteints de PBD-ZSS1). Des recherches visant à restaurer la fonction peroxysomale en introduisant une copie normale du gène PEX1 sont en cours.
La transplantation de type cellulaire (cell-type transplantation) est également envisagée comme option thérapeutique future pour les patients atteints de PBD-ZSS1). Des recherches visant à remplacer les cellules rétiniennes et neuronales dégénérées sont en cours.
Ces traitements en sont tous au stade de la recherche fondamentale ou préclinique, et des études supplémentaires de sécurité et d’efficacité sont nécessaires avant leur application clinique.
Zou H, Sutherland L, Geddie B. Pigmentary retinal dystrophy associated with peroxisome biogenesis disorder-Zellweger syndrome spectrum. Oxf Med Case Reports. 2024;2024(6):263-265.
日本眼科学会. 網膜色素変性診療ガイドライン.
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