Le malattie perossisomiali sono un gruppo di malattie metaboliche ereditarie in cui anomalie nella formazione dei perossisomi, organelli intracellulari responsabili del metabolismo degli acidi grassi e della sintesi degli amminoacidi, causano sintomi sistemici, principalmente a carico del sistema nervoso.
Sono classificate in 15 malattie, tra cui l’adrenoleucodistrofia, la più frequente, e la sindrome di Zellweger, la più grave. Tutte seguono un modello di ereditarietà autosomica recessiva e sono riconosciute come malattie rare.
La sindrome di Zellweger (sindrome cerebro-epato-renale) è stata descritta per la prima volta da Bowen et al. nel 1964. L’incidenza varia notevolmente a seconda della regione: 1 su 50.000 negli Stati Uniti, 1 su 12.000 in Quebec e 1 su 500.000 in Giappone.
Le quattro principali forme di malattia con sintomi oculari sono:
Sindrome di Zellweger: la più grave, si manifesta precocemente dopo la nascita
Adrenoleucodistrofia neonatale: più lieve della sindrome di Zellweger
Malattia di Refsum: causata da un deficit dell’enzima del metabolismo dell’acido fitanico
Condrodisplasia punctata rizomelica: caratterizzata da accorciamento degli arti e calcificazioni puntiformi delle articolazioni
QQuali sono i tipi di malattie perossisomiali?
A
Sono classificate in 15 malattie, ma i tipi principali con sintomi oculari sono la sindrome di Zellweger, l’adrenoleucodistrofia neonatale, la malattia di Refsum e la condrodisplasia punctata rizomelica. La più frequente è l’adrenoleucodistrofia, mentre la più grave è la sindrome di Zellweger.
I sintomi oculari delle malattie perossisomiali variano notevolmente a seconda del tipo di malattia.
Nictalopia: È il sintomo iniziale più comune nella malattia di Refsum. Associata a retinite pigmentosa, si manifesta con una riduzione della vista in condizioni di scarsa illuminazione. Può passare inosservata nell’infanzia.
Riduzione dell’acuità visiva: Si verifica con la progressione della retinite pigmentosa o lo sviluppo di cataratta. Nella sindrome di Zellweger, un grave deficit visivo è presente fin dall’infanzia.
Restringimento del campo visivo: Con la progressione della retinite pigmentosa, viene compromessa prima la visione periferica.
Nella sindrome di Zellweger, i reperti oftalmologici e il confronto con altre malattie perossisomiali mostrano che la retinopatia pigmentosa, il restringimento delle arteriole retiniche, l’atrofia ottica e la scomparsa dell’elettroretinogramma sono comuni a tutte le forme. La sindrome di Zellweger è caratterizzata inoltre dalla comparsa di opacità corneale, glaucoma e cataratta.
Zou et al. (2024) hanno riportato il caso di una bambina di 4 anni con una mutazione omozigote del gene PEX1 (c.2528G>A, p.Gly843Asp)1). L’acuità visiva era 5/80 in entrambi gli occhi, con esotropia, nistagmo verticale rotatorio sensoriale e astigmatismo ipermetropico. Le fotografie ultra-wide-field del fondo oculare mostravano un alone papillare pallido, restringimento delle arteriole, riduzione del riflesso foveolare e masse pigmentate grossolane in periferia. L’OCT ha confermato un ispessimento e distacco/edema degli strati retinici esterni.
QQuali sono i sintomi oculari della malattia di Refsum?
A
Nella malattia di Refsum, la retinite pigmentosa è costante e molti casi esordiscono con cecità notturna. L’angiografia con fluoresceina mostra un blocco a chiazze della fluorescenza di fondo. L’elettroretinogramma mostra una riduzione precoce dell’ampiezza. La forma adulta della malattia di Refsum esordisce intorno ai 20 anni e si associa a retinite pigmentosa, atassia cerebellare e polineuropatia2).
Le malattie perossisomiali sono causate da mutazioni nei geni coinvolti nella formazione e funzione dei perossisomi. I perossisomi sono abbondanti nel fegato, nei reni e negli oligodendrociti e degradano perossido di idrogeno, acido urico, amminoacidi e acidi grassi attraverso reazioni di ossidazione.
Mutazioni del gene PEX: mutazioni in uno qualsiasi dei 14 geni PEX causano disturbi della biogenesi perossisomiale. La mutazione PEX1 rappresenta il 70% di tutti i casi1)
Malattia di Refsum: un deficit di fitanoil-CoA idrossilasi (phyH) porta a un aumento dell’acido fitanico nel sangue. L’età di insorgenza varia da 7 mesi a 50 anni, e il momento di insorgenza e la gravità non sono necessariamente correlati
La disfunzione perossisomiale causa le seguenti anomalie metaboliche.
Accumulo di acidi grassi a catena molto lunga (VLCFA): a causa di un difetto della β-ossidazione
Riduzione dei plasmalogeni : diminuzione dei lipidi importanti per la sintesi della mielina
Accumulo di acido fitanico e acido pipecolico : a causa di un disturbo della via di degradazione
Accumulo di intermedi degli acidi biliari : a causa di un’anomalia della via di sintesi degli acidi biliari
L’effetto sulla retina è dovuto a un disturbo della sintesi endogena dell’acido docosaesaenoico (DHA). Il DHA è essenziale per lo sviluppo e la funzione del cervello e della retina, e la sua carenza provoca distrofia retinica1).
Dalla nascita si manifestano sintomi come anomalie facciali, ipotonia muscolare ed epatomegalia, ma gli esami biochimici generali spesso non rilevano anomalie.
Elettroretinogramma (ERG) : riduzione precoce fino alla scomparsa dell’ampiezza. Esame importante in tutte le malattie perossisomiali
Tomografia a coerenza ottica (OCT) : utile per valutare anomalie strutturali dello strato esterno della retina e l’edema maculare1)
Angiografia con fluoresceina : valuta le anomalie dell’epitelio pigmentato retinico. Nella malattia di Refsum è caratteristico un blocco a chiazze della fluorescenza di fondo
Malattia mitocondriale : sindrome di Kearns-Sayre, ecc.2)
Nella diagnosi differenziale della retinite pigmentosa, la malattia di Refsum dell’adulto è causata da un deficit di fitanoil-CoA ossidasi localizzata nel perossisoma e si manifesta intorno ai 20 anni 2). La malattia di Refsum infantile è un disturbo della biogenesi perossisomiale, che si manifesta nell’infanzia con nistagmo e spesso porta alla morte in tenera età 2).
Non esiste una terapia curativa stabilita per le malattie perossisomiali. Il trattamento sintomatico in base al tipo di malattia è il cardine della terapia.
Chirurgia della cataratta : eseguita per mantenere l’acuità visiva
Correzione refrattiva : Prescrizione di occhiali per anomalie refrattive.
Trattamento dell’edema maculare: sono stati tentati colliri di dorzolamide e iniezioni intravitreali di desametasone (Ozurdex 0,7 mg)1)
Nel caso di Zou et al. (2024), per l’edema maculare grave è stato inizialmente iniziato il dorzolamide collirio due volte al giorno, ma l’edema è progredito, quindi si è passati a iniezioni intravitreali bilaterali di impianto di desametasone 0,7 mg (Ozurdex)1). L’edema maculare e la vista sono migliorati, raggiungendo un’acuità visiva corretta finale di 20/125 in entrambi gli occhi. Successivamente sono state continuate iniezioni ripetute ogni sei mesi.
Malattia di Refsum : dieta a basso contenuto di acido fitanico (evitare latticini interi, carni grasse di ruminanti, pesce grasso)
Insufficienza epatica : integrazione di vitamina K e altre vitamine liposolubili. Terapia con acido colico (Cholbam) per ridurre gli intermedi degli acidi biliari C27
Convulsioni : trattamento antiepilettico da parte di un neurologo esperto
I perossisomi sono organelli intracellulari presenti in quasi tutte le cellule. Sono più abbondanti nel fegato, nei reni e negli oligodendrociti. Le loro funzioni principali sono le seguenti.
β-ossidazione degli acidi grassi: degradazione degli acidi grassi a catena molto lunga
Sintesi dei plasmalogeni : componente principale della mielina (guaina mielinica)
Sintesi di acidi biliari e colesterolo
Decomposizione del perossido di idrogeno : disintossicazione da catalasi
I disturbi della biogenesi perossisomiale (PBD) sono un gruppo di malattie causate da mutazioni in uno dei 14 geni PEX, che compromettono la formazione e il mantenimento dei perossisomi. La mutazione PEX1 è la più comune, rappresentando il 70% di tutti i casi1).
La causa principale del danno retinico è un difetto nella sintesi endogena di DHA (acido docosaesaenoico)1). Il DHA è essenziale come lipide strutturale dei segmenti esterni dei fotorecettori retinici, e la sua carenza porta ad anomalie strutturali e funzionali dei fotorecettori.
Istologicamente, sono state osservate le seguenti alterazioni1).
Scomparsa dei fotorecettori: degenerazione progressiva di bastoncelli e coni
Danno all’epitelio pigmentato retinico (RPE): deposizione di macrofagi contenenti pigmento, che causa retinopatia pigmentosa
Scomparsa delle cellule gangliari retiniche
Dispersione del pigmento: migrazione intraretinica del pigmento
Pallore e ipoplasia della papilla ottica
Restringimento delle arteriole retiniche
Possono essere associate anche mutazioni del gene PRPH2 (periferina 2) 1). La periferina 2 è una glicoproteina specifica dei fotorecettori, essenziale per la normale formazione dei segmenti esterni di bastoncelli e coni. Le sue mutazioni sono coinvolte nella degenerazione maculare, nella degenerazione neuroretinica, nell’atrofia dell’RPE e nella perdita coroidale.
7. Ricerche recenti e prospettive future (rapporti in fase di ricerca)
È stata riportata la possibilità di una terapia genica di potenziamento utilizzando il virus adeno-associato 9 (AAV9) per pazienti con PBD-ZSS1). Sono in corso ricerche volte a ripristinare la funzione perossisomiale introducendo una copia normale del gene PEX1.
Il trapianto di tipo cellulare (cell-type transplantation) è anche considerato come futura opzione terapeutica per i pazienti con PBD-ZSS1). Sono in corso ricerche per la sostituzione delle cellule retiniche e neuronali degenerate.
Tutti questi trattamenti sono in fase di ricerca di base/preclinica e per l’applicazione clinica sono necessarie ulteriori verifiche di sicurezza ed efficacia.
Zou H, Sutherland L, Geddie B. Pigmentary retinal dystrophy associated with peroxisome biogenesis disorder-Zellweger syndrome spectrum. Oxf Med Case Reports. 2024;2024(6):263-265.
日本眼科学会. 網膜色素変性診療ガイドライン.
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