Peroxisomale Erkrankungen sind eine Gruppe von erblichen Stoffwechselkrankheiten, bei denen eine gestörte Bildung der Peroxisomen, Zellorganellen, die für den Fettsäurestoffwechsel und die Aminosäuresynthese zuständig sind, zu systemischen Symptomen führt, die vor allem das Nervensystem betreffen.
Sie werden in 15 Krankheiten eingeteilt, darunter die häufigste Adrenoleukodystrophie und das schwerste Zellweger-Syndrom. Alle folgen einem autosomal-rezessiven Erbgang und sind als seltene Krankheiten anerkannt.
Das Zellweger-Syndrom (zerebro-hepato-renales Syndrom) wurde erstmals 1964 von Bowen et al. beschrieben. Die Inzidenz variiert stark je nach Region: 1 zu 50.000 in den USA, 1 zu 12.000 in Québec und 1 zu 500.000 in Japan.
Die vier wichtigsten Krankheitsformen mit Augensymptomen sind:
Zellweger-Syndrom: am schwersten, tritt früh nach der Geburt auf
Neonatale Adrenoleukodystrophie: milder als das Zellweger-Syndrom
Refsum-Krankheit: verursacht durch einen Mangel des Phytansäure-Stoffwechselenzyms
Rhizomele Chondrodysplasia punctata: gekennzeichnet durch Verkürzung der Gliedmaßen und punktförmige Verkalkungen der Gelenke
QWelche Arten von peroxisomalen Erkrankungen gibt es?
A
Sie werden in 15 Krankheiten eingeteilt, aber die wichtigsten Typen mit Augensymptomen sind das Zellweger-Syndrom, die neonatale Adrenoleukodystrophie, die Refsum-Krankheit und die rhizomele Chondrodysplasia punctata. Die häufigste ist die Adrenoleukodystrophie, und die schwerwiegendste ist das Zellweger-Syndrom.
Die Augensymptome peroxisomaler Erkrankungen variieren stark je nach Krankheitstyp.
Nachtblindheit: Das häufigste Erstsymptom bei Refsum-Krankheit. In Verbindung mit Retinitis pigmentosa wird eine verminderte Sehfähigkeit bei Dunkelheit bemerkt. Im Kindesalter kann sie unbemerkt bleiben.
Sehverschlechterung: Tritt mit dem Fortschreiten der Retinitis pigmentosa oder der Entwicklung eines Katarakts auf. Beim Zellweger-Syndrom liegt bereits im Säuglingsalter eine schwere Sehbehinderung vor.
Gesichtsfeldeinschränkung: Mit dem Fortschreiten der Retinitis pigmentosa wird zuerst das periphere Sehen beeinträchtigt.
Elektroretinogramm-Anomalie: Bereits früh zeigt sich im Elektroretinogramm eine Amplitudenminderung.
Typ
Wichtigste Augenveränderungen
Besondere Hinweise
Neonatale adrenoleukodystrophie
Pigmentretinopathie, Optikusatrophie
Milder als Zellweger-Syndrom
Rhizomele Chondrodysplasia punctata
Katarakt
Häufig Tod bis zum Alter von 1–2 Jahren
Beim Zellweger-Syndrom sind die ophthalmologischen Befunde und der Vergleich mit anderen peroxisomalen Erkrankungen, dass bei allen Formen eine Pigmentretinopathie, eine Verengung der Netzhautarteriolen, eine Optikusatrophie und ein Verschwinden des Elektroretinogramms gemeinsam auftreten. Das Zellweger-Syndrom ist zusätzlich durch das Auftreten von Hornhauttrübung, Glaukom und Katarakt gekennzeichnet.
Zou et al. (2024) berichteten über den Fall eines 4-jährigen Mädchens mit einer homozygoten Mutation im PEX1-Gen (c.2528G>A, p.Gly843Asp)1). Die Sehschärfe betrug beidseits 5/80, und es wurden Esotropie, sensorischer rotatorischer vertikaler Nystagmus und hyperoper Astigmatismus festgestellt. Ultraweitwinkel-Fundusfotografien zeigten einen blassen Papillenhof, eine Verengung der Arteriolen, eine abgeschwächte Foveolarreflex und grobe Pigmentklumpen in der Peripherie. Die OCT bestätigte eine Verdickung und Ablösung/Ödem der äußeren Netzhautschichten.
QWelche Augensymptome treten bei der Refsum-Krankheit auf?
A
Bei der Refsum-Krankheit ist eine Retinitis pigmentosa obligat, und viele Fälle beginnen mit Nachtblindheit. Die Fluoreszenzangiographie zeigt eine fleckige Blockade der Hintergrundfluoreszenz. Das Elektroretinogramm zeigt frühzeitig eine Amplitudenminderung. Die adulte Form der Refsum-Krankheit beginnt um das 20. Lebensjahr und geht mit Retinitis pigmentosa sowie zerebellärer Ataxie und Polyneuropathie einher2).
Peroxisomale Erkrankungen werden durch Mutationen in Genen verursacht, die an der Bildung und Funktion von Peroxisomen beteiligt sind. Peroxisomen sind in Leber, Niere und Oligodendrozyten reichlich vorhanden und bauen Wasserstoffperoxid, Harnsäure, Aminosäuren und Fettsäuren durch Oxidationsreaktionen ab.
PEX-Genmutationen: Mutationen in einem der 14 PEX-Gene verursachen peroxisomale Biogenesestörungen. Die PEX1-Mutation macht 70 % aller Fälle aus1)
Refsum-Krankheit: Ein Mangel an Phytanoyl-CoA-Hydroxylase (phyH) führt zu einem Anstieg der Phytansäure im Blut. Das Erkrankungsalter reicht von 7 Monaten bis 50 Jahren, und der Zeitpunkt des Auftretens sowie der Schweregrad korrelieren nicht unbedingt
Peroxisomale Dysfunktion führt zu folgenden Stoffwechselstörungen.
Anhäufung von sehr langkettigen Fettsäuren (VLCFA): aufgrund einer gestörten β-Oxidation
Verminderung von Plasmalogenen : Abnahme wichtiger Lipide für die Myelinsynthese
Anhäufung von Phytansäure und Pipecolinsäure : aufgrund einer Störung des Abbauwegs
Anhäufung von Gallensäure-Zwischenprodukten : aufgrund einer Anomalie des Gallensäuresynthesewegs
Die Auswirkung auf die Netzhaut ist auf eine Störung der endogenen Synthese von Docosahexaensäure (DHA) zurückzuführen. DHA ist für die Entwicklung und Funktion von Gehirn und Netzhaut unerlässlich, und sein Mangel verursacht eine Netzhautdystrophie1).
Von Geburt an treten Symptome wie Gesichtsanomalien, Muskelhypotonie und Hepatomegalie auf, aber in allgemeinen biochemischen Tests werden oft keine Anomalien gefunden.
Elektroretinogramm (ERG) : frühe Amplitudenabnahme bis zum Verschwinden. Wichtige Untersuchung bei allen Peroxisomenerkrankungen
Optische Kohärenztomographie (OCT) : nützlich zur Beurteilung von Strukturanomalien der äußeren Netzhautschicht und des Makulaödems1)
Fluoreszenzangiographie : beurteilt Anomalien des retinalen Pigmentepithels. Bei Refsum-Krankheit ist eine fleckige Blockade der Hintergrundfluoreszenz charakteristisch
Bei der Differentialdiagnose der Retinitis pigmentosa wird die adulte Form des Refsum-Syndroms durch einen Mangel an Phytansäure-Oxidase im Peroxisom verursacht und tritt um das 20. Lebensjahr auf 2). Die infantile Form des Refsum-Syndroms ist eine Peroxisomen-Biogenesestörung, die im Säuglingsalter mit Nystagmus auftritt und häufig im frühen Kindesalter zum Tod führt 2).
Für peroxisomale Erkrankungen ist keine kurative Therapie etabliert. Die symptomatische Behandlung je nach Krankheitstyp steht im Mittelpunkt der Therapie.
Kataraktoperation : wird zur Erhaltung der Sehkraft durchgeführt
Refraktionskorrektur : Verschreibung einer Brille bei Refraktionsfehlern.
Behandlung des Makulaödems: Dorzolamid-Augentropfen und intravitreale Dexamethason-Injektionen (Ozurdex 0,7 mg) wurden versucht1)
Im Fall von Zou et al. (2024) wurde bei schwerem Makulaödem zunächst Dorzolamid-Augentropfen zweimal täglich begonnen, aber da das Ödem fortschritt, wurde auf bilaterale intravitreale Injektionen von Dexamethason 0,7 mg Implantat (Ozurdex) umgestellt1). Das Makulaödem und die Sehkraft verbesserten sich, und die endgültige korrigierte Sehschärfe erreichte 20/125 auf beiden Augen. Anschließend wurden alle sechs Monate wiederholte Injektionen fortgesetzt.
Refsum-Krankheit : Phytansäure-arme Diät (Vermeidung von Vollfett-Milchprodukten, fettreichem Fleisch von Wiederkäuern, fettem Fisch)
Leberinsuffizienz : Supplementierung von Vitamin K und anderen fettlöslichen Vitaminen. Cholsäure (Cholbam)-Ersatztherapie zur Senkung von C27-Gallensäure-Zwischenprodukten
Krämpfe : Antiepileptische Behandlung durch einen erfahrenen Neurologen
Peroxisomen sind Zellorganellen, die in fast allen Zellen vorkommen. Sie sind am häufigsten in Leber, Niere und Oligodendrozyten zu finden. Ihre Hauptfunktionen sind die folgenden.
β-Oxidation von Fettsäuren: Abbau von sehr langkettigen Fettsäuren
Synthese von Plasmalogenen : Hauptbestandteil von Myelin (Markscheide)
Synthese von Gallensäuren und Cholesterin
Abbau von Wasserstoffperoxid : Entgiftung durch Katalase
Peroxisomen-Biogenesestörungen (PBD) sind eine Gruppe von Erkrankungen, die durch Mutationen in einem der 14 PEX-Gene verursacht werden und die Bildung und Aufrechterhaltung von Peroxisomen beeinträchtigen. Die PEX1-Mutation ist die häufigste und macht 70 % aller Fälle aus1).
Die Hauptursache der Netzhautschädigung ist eine Störung der endogenen Synthese von DHA (Docosahexaensäure)1). DHA ist als strukturelles Lipid der äußeren Segmente der Netzhaut-Photorezeptoren essentiell, und sein Mangel führt zu strukturellen und funktionellen Anomalien der Photorezeptoren.
Histologisch wurden folgende Veränderungen nachgewiesen1).
Verlust der Photorezeptoren: fortschreitende Degeneration von Stäbchen und Zapfen
Schädigung des retinalen Pigmentepithels (RPE): Ablagerung pigmenthaltiger Makrophagen, die eine Pigmentretinopathie verursachen
Verlust retinaler Ganglienzellen
Pigmentdispersion: intraretinale Pigmentwanderung
Blässe und Hypoplasie der Papille
Verengung der Netzhautarteriolen
Mutationen des PRPH2-Gens (Peripherin 2) können ebenfalls beteiligt sein 1). Peripherin 2 ist ein photorezeptorspezifisches Glykoprotein, das für die normale Bildung der Außensegmente von Stäbchen und Zapfen unerlässlich ist. Seine Mutationen sind an Makuladegeneration, Neuroretinadegeneration, RPE-Atrophie und Aderhautverlust beteiligt.
7. Aktuelle Forschung und zukünftige Perspektiven (Berichte aus der Forschungsphase)
Die Möglichkeit einer Gentherapie mit Adeno-assoziiertem Virus 9 (AAV9) zur Genverstärkung bei Patienten mit PBD-ZSS wurde berichtet1). Es wird an der Wiederherstellung der Peroxisomenfunktion durch Einführung einer normalen Kopie des PEX1-Gens geforscht.
Die Zelltyp-Transplantation (cell-type transplantation) wird ebenfalls als zukünftige Behandlungsoption für Patienten mit PBD-ZSS in Betracht gezogen1). Es laufen Forschungen zur Wiederherstellung degenerierter Netzhautzellen und Nervenzellen.
Diese Behandlungen befinden sich alle in der Grundlagenforschung/präklinischen Phase, und für die klinische Anwendung sind weitere Sicherheits- und Wirksamkeitsnachweise erforderlich.
Zou H, Sutherland L, Geddie B. Pigmentary retinal dystrophy associated with peroxisome biogenesis disorder-Zellweger syndrome spectrum. Oxf Med Case Reports. 2024;2024(6):263-265.
日本眼科学会. 網膜色素変性診療ガイドライン.
Kopieren Sie den Artikeltext und fügen Sie ihn in den KI-Assistenten Ihrer Wahl ein.
Artikel in die Zwischenablage kopiert
Öffnen Sie unten einen KI-Assistenten und fügen Sie den kopierten Text in den Chat ein.
